自孫可望降了洪承疇，具述桂王庸弱的情形，向洪承疇獻出了西南地區的地圖，並且告訴了大西軍的具體情況，使清軍摸清了底細。清政府本無心西略，欲棄雲、貴兩省，給與桂王偏安，及得了承疇奏疏，遂定議西征。
公元1658年（清順治十五年、明永曆十三年）二月，清廷決定分三路大軍攻貴州。平西將軍吳三桂同都統李國翰領北路軍從四川進攻，命貝子洛讬為寧南靖寇大將軍，會同經略洪承疇，從湖南進發；命都統卓布泰為征南大將軍，率提督錢國安，向廣西進發。
本來大西軍應針鋒相對，可此時李定國正在永昌鎮壓王自奇、關有才叛亂，無暇反擊。洛讬、洪承疇一軍，出靖沅、鎮遠，至貴陽，擊走守將馬進忠，遂入據貴陽城。吳三桂一軍，由重慶至遵義，擊退守將劉鎮國，獲糧三萬石，降兵五千，遂入占遵義城。卓布泰一軍，亦連陷南丹、那地、獨山等地。
此時劉文秀已病逝，軍政統歸李定國執掌。永曆帝任命李定國為招討大元帥，開始部署反擊。首先他致書李來亨，讓夔東十三家圍攻重慶，牽製湘楚，然後派馮雙禮、祁三升據貴陽附近雞公背，拒敵中路，派李承爵壁壘普安黃草壩（貴州興義），拒敵南路，派白文選據遵義孫家壩，拒敵北路。李定國自守北盤江鐵索橋，居中策應。
李定國此時中了洪承疇的計。當馮雙禮要求增兵入黔，出擊貴陽時，李定國接到洪承疇的來信，稱：“某本待罪先朝，誌切同舟，惟俟吳王（指吳三桂）之至，合兵以聽指揮，無煩王師遠出也。”李定國不知道真假，延緩增兵，貽誤了戰機。八月，李定國才率師東進，又趕上雨季，日行止一二十裏，士氣低落。相反清兵得到喘息之機，實力增強，開始攻滇。
九月，清廷增派信郡王鐸尼為三路統帥，進趨雲南。至十一月，中路鐸尼部敗馮雙禮於雞公背，陷安慶、曲靖，北路吳三桂都敗白文選於七星關，南部卓布泰部逼涼水井，陷安隆，李承爵戰死。李定國聞訊，親率主力三萬人與卓布泰決戰。雙方在炎遮河雙河口擺開戰場，激烈的盤江大戰開始了。
李定國軍英勇阻擊，初戰告捷。第二天，清軍傾巢出動，李定國軍疏於防備，又刮起北風，金槍失火，燃起山茅野草，清軍乘火勢猛射，致使李定國軍全線崩潰。清軍攻破了李定國的羅炎、涼水井大營，然後大肆屠殺大西軍和當地百姓，軍民被殺的不下三、四十萬人，李定國的妻子家屬均被卓布泰抓獲處死，大西軍精銳部隊受到致命損失。
但是，這並未使李定國氣餒，他說：“事已至此，還有什麽說的呢，我就這一顆忠心獻給大明，死而後已。”
十二月十三日，李定國退迴昆明，永曆帝召開禦前會議，研究今後出路。講官劉範主張按劉文秀遺表行事，入巴蜀，依靠夔東十三家，經營陝洛地區。李定國提出撤入湖南地區，如果獲勝六詔可以攻下，如果不勝可以進入越南，召集東南亞諸國反清義士，航海到廈門和鄭成功匯合，共同進行抗清。
劉範、李定國均主張先轉移，再圖恢複。但永曆帝的臣僚多為滇人，不願離開家鄉，勳臣沐天波、權臣馬吉翔便力主退守滇西，一旦事急則逃入緬甸，永曆帝表示同意。李定國軍行進止，一以詔敕從事，並不敢堅持己見，隻是對沐天波說：“公其努力，願無生後悔而終憶餘言也。”
公元1659年（清順治十六年、明永曆十三年）正月初三，清兵會師昆明，又立即緊追不舍。為了保護永曆帝脫離險境，李定國命總兵靳統武領兵四千護永曆帝奔騰越（雲南騰衝），自己則率精兵六千留永昌（雲南保山）阻擊。二月，吳三桂又在大理敗白文選，氣勢洶洶追來。李定國決心打掉敵人的銳氣，全殲追兵，策劃了他生前最後一次激烈的戰鬥——磨盤山戰役。
磨盤山在永昌城東，一名高黎貢山，為西南第一穹嶺，山路崎嶇，僅可通一騎。李定國料清兵窮追，必從此山經過，另士兵築柵數道，左右設伏，大營屯山後四十裏橄欖坡，炊食餉伏，令毋見煙火。他估計吳三桂必無戒備，便以竇民望為初伏，高文貴為二伏，王國璽為三伏，清軍進入三伏，“首尾橫擊之，片甲不令其逃也”。
果不出料，二月二十一日，吳軍追來，其先鋒已進入二伏，卻節外生枝，南明光祿寺少卿盧桂生潛出告密。吳大驚，急令後撤，並炮擊左右伏兵。農民軍出伏作戰，“短兵相接，自卯至午，僵屍堵疊”。
磨盤山戰役有三分之二的戰士戰死，清軍也死傷大半，後退三十裏，包括固山額真沙裏布在內的十八名將官都統被擊斃。南明遺民劉彬詩曰：“凜凜孤忠誌獨堅，手持一木欲撐天，磨盤戰地人猶識，磷火常同日色鮮”。由於李定國率領的大西軍作戰勇猛，使清軍再不敢驕橫窮追。
可是永曆帝在馬吉翔挾持下，從騰越逃入緬甸，從此與李定國、白文選失去聯係。三月，李定國、白文選相會於木邦（緬甸新維），商議今後去向。李定國認為：“緬甸地區貧苦，大軍進入緬甸日後必會發生禍亂，白文選則說：“現在內地都已經被清寇占領，繼續在內地會危險，不如，我隨皇帝去緬甸，你主持外部軍務大事。”兩人意見不和，便各自行動。
磨盤戰役後，李定國餘眾不過數千，勢力窘迫。不久，賀九儀從廣南率萬人來會合，祁三升、魏勇等均率部投歸，軍勢稍振。李定國將大營移孟璉（雲南瀾滄），多造印敕，遍結土司，號召共同抗清。沅江土司那嵩起兵響應。李定國部堅持數月，被清軍攻破，又移營孟艮，招安頭人，耕種納糧如郡縣例。
吳三桂見無法撲滅大西軍，又采取招降措施，一時農民軍中不堅定分子紛紛投降。公元1660年（清順治十七年、明永曆十四年）三月，吳三桂用賀九儀妻子勸降，賀九儀剛要去投降竟被李定國殺了，從此無人敢言降字。
公元1658年（清順治十五年、明永曆十三年）二月，清廷決定分三路大軍攻貴州。平西將軍吳三桂同都統李國翰領北路軍從四川進攻，命貝子洛讬為寧南靖寇大將軍，會同經略洪承疇，從湖南進發；命都統卓布泰為征南大將軍，率提督錢國安，向廣西進發。
本來大西軍應針鋒相對，可此時李定國正在永昌鎮壓王自奇、關有才叛亂，無暇反擊。洛讬、洪承疇一軍，出靖沅、鎮遠，至貴陽，擊走守將馬進忠，遂入據貴陽城。吳三桂一軍，由重慶至遵義，擊退守將劉鎮國，獲糧三萬石，降兵五千，遂入占遵義城。卓布泰一軍，亦連陷南丹、那地、獨山等地。
此時劉文秀已病逝，軍政統歸李定國執掌。永曆帝任命李定國為招討大元帥，開始部署反擊。首先他致書李來亨，讓夔東十三家圍攻重慶，牽製湘楚，然後派馮雙禮、祁三升據貴陽附近雞公背，拒敵中路，派李承爵壁壘普安黃草壩（貴州興義），拒敵南路，派白文選據遵義孫家壩，拒敵北路。李定國自守北盤江鐵索橋，居中策應。
李定國此時中了洪承疇的計。當馮雙禮要求增兵入黔，出擊貴陽時，李定國接到洪承疇的來信，稱：“某本待罪先朝，誌切同舟，惟俟吳王（指吳三桂）之至，合兵以聽指揮，無煩王師遠出也。”李定國不知道真假，延緩增兵，貽誤了戰機。八月，李定國才率師東進，又趕上雨季，日行止一二十裏，士氣低落。相反清兵得到喘息之機，實力增強，開始攻滇。
九月，清廷增派信郡王鐸尼為三路統帥，進趨雲南。至十一月，中路鐸尼部敗馮雙禮於雞公背，陷安慶、曲靖，北路吳三桂都敗白文選於七星關，南部卓布泰部逼涼水井，陷安隆，李承爵戰死。李定國聞訊，親率主力三萬人與卓布泰決戰。雙方在炎遮河雙河口擺開戰場，激烈的盤江大戰開始了。
李定國軍英勇阻擊，初戰告捷。第二天，清軍傾巢出動，李定國軍疏於防備，又刮起北風，金槍失火，燃起山茅野草，清軍乘火勢猛射，致使李定國軍全線崩潰。清軍攻破了李定國的羅炎、涼水井大營，然後大肆屠殺大西軍和當地百姓，軍民被殺的不下三、四十萬人，李定國的妻子家屬均被卓布泰抓獲處死，大西軍精銳部隊受到致命損失。
但是，這並未使李定國氣餒，他說：“事已至此，還有什麽說的呢，我就這一顆忠心獻給大明，死而後已。”
十二月十三日，李定國退迴昆明，永曆帝召開禦前會議，研究今後出路。講官劉範主張按劉文秀遺表行事，入巴蜀，依靠夔東十三家，經營陝洛地區。李定國提出撤入湖南地區，如果獲勝六詔可以攻下，如果不勝可以進入越南，召集東南亞諸國反清義士，航海到廈門和鄭成功匯合，共同進行抗清。
劉範、李定國均主張先轉移，再圖恢複。但永曆帝的臣僚多為滇人，不願離開家鄉，勳臣沐天波、權臣馬吉翔便力主退守滇西，一旦事急則逃入緬甸，永曆帝表示同意。李定國軍行進止，一以詔敕從事，並不敢堅持己見，隻是對沐天波說：“公其努力，願無生後悔而終憶餘言也。”
公元1659年（清順治十六年、明永曆十三年）正月初三，清兵會師昆明，又立即緊追不舍。為了保護永曆帝脫離險境，李定國命總兵靳統武領兵四千護永曆帝奔騰越（雲南騰衝），自己則率精兵六千留永昌（雲南保山）阻擊。二月，吳三桂又在大理敗白文選，氣勢洶洶追來。李定國決心打掉敵人的銳氣，全殲追兵，策劃了他生前最後一次激烈的戰鬥——磨盤山戰役。
磨盤山在永昌城東，一名高黎貢山，為西南第一穹嶺，山路崎嶇，僅可通一騎。李定國料清兵窮追，必從此山經過，另士兵築柵數道，左右設伏，大營屯山後四十裏橄欖坡，炊食餉伏，令毋見煙火。他估計吳三桂必無戒備，便以竇民望為初伏，高文貴為二伏，王國璽為三伏，清軍進入三伏，“首尾橫擊之，片甲不令其逃也”。
果不出料，二月二十一日，吳軍追來，其先鋒已進入二伏，卻節外生枝，南明光祿寺少卿盧桂生潛出告密。吳大驚，急令後撤，並炮擊左右伏兵。農民軍出伏作戰，“短兵相接，自卯至午，僵屍堵疊”。
磨盤山戰役有三分之二的戰士戰死，清軍也死傷大半，後退三十裏，包括固山額真沙裏布在內的十八名將官都統被擊斃。南明遺民劉彬詩曰：“凜凜孤忠誌獨堅，手持一木欲撐天，磨盤戰地人猶識，磷火常同日色鮮”。由於李定國率領的大西軍作戰勇猛，使清軍再不敢驕橫窮追。
可是永曆帝在馬吉翔挾持下，從騰越逃入緬甸，從此與李定國、白文選失去聯係。三月，李定國、白文選相會於木邦（緬甸新維），商議今後去向。李定國認為：“緬甸地區貧苦，大軍進入緬甸日後必會發生禍亂，白文選則說：“現在內地都已經被清寇占領，繼續在內地會危險，不如，我隨皇帝去緬甸，你主持外部軍務大事。”兩人意見不和，便各自行動。
磨盤戰役後，李定國餘眾不過數千，勢力窘迫。不久，賀九儀從廣南率萬人來會合，祁三升、魏勇等均率部投歸，軍勢稍振。李定國將大營移孟璉（雲南瀾滄），多造印敕，遍結土司，號召共同抗清。沅江土司那嵩起兵響應。李定國部堅持數月，被清軍攻破，又移營孟艮，招安頭人，耕種納糧如郡縣例。
吳三桂見無法撲滅大西軍，又采取招降措施，一時農民軍中不堅定分子紛紛投降。公元1660年（清順治十七年、明永曆十四年）三月，吳三桂用賀九儀妻子勸降，賀九儀剛要去投降竟被李定國殺了，從此無人敢言降字。