一、早年生涯
鄭夢周是高麗王朝中期名臣鄭襲明的後裔，但到他這一代時，家族已經沒落。他的曾祖鄭仁壽、祖父鄭裕、父親鄭雲瓘生前皆無官職，隻有外祖父李約做過膳官署丞這種小官。至元三年十二月二十二日（1338年1月13日），鄭夢周生於母家永川郡（今韓國慶尚北道永川市）東愚巷裏。據史書記載，鄭夢周“生而秀異，肩上有黑子七，列如北鬥”。他自幼便展現出非凡的天賦，天分極高，性格豪邁，少有大誌，好學不倦，博覽群書，每天都要研讀《中庸》《大學》等儒家經典，積累了深厚的學問。
至正十七年（1357年），鄭夢周在監試中取得了第三名的好成績。這次考試的成功不僅展示了他在學術上的卓越才能，也為他日後的科舉之路奠定了堅實的基礎。此後，鄭夢周與閔安仁、李存吾等人在漢陽三角山（今北漢山）的僧舍中共同鑽研儒家經典，進一步深化了他對儒家思想的理解和應用。
三年後的至正二十年（1360年），鄭夢周迎來了他人生中的一個重要轉折點。這一年，他在金得培、韓方信主持的文科三場考試中全部奪魁，於十月初一日狀元及第。這次科舉考試的策論題目是針對高麗不久前擊退紅巾軍第一次東征的時事所提出的關於時局分析和治國理政的一係列問題。鄭夢周的策文不僅展現了他對時局的深刻洞察，還提出了切實可行的治理方案。
在策文中，鄭夢周主張：“為今之計者，誠得文武兼備之人，廓揚文武兼用之道，教民以孝悌忠信之德，習民以坐作進退之法，而使將知其道，兵知其律，則可以無敵於天下矣。”他強調了選拔和培養文武兼備的人才的重要性，認為這是國家強盛的關鍵。同時，他提出要通過教育來提升民眾的道德素質，使他們懂得孝悌忠信的道理，從而形成良好的社會風氣。此外，他還強調了軍事訓練的重要性，主張通過嚴格的軍事訓練，使將士們熟悉戰術和紀律，從而提高軍隊的戰鬥力。
二、宦海沉浮
至正二十一年（1361年）冬，紅巾軍東征高麗，高麗局勢動蕩不安。鄭夢周隨恭湣王播遷至福州（今韓國安東），開始了他的宦海生涯。至正二十二年（1362年）三月，鄭夢周被授予藝文檢閱的職務，十月升為修撰。至正二十三年（1363年）五月，他被任命為郎將兼合門祗候，七月升為宣德郎、衛尉寺丞。八月，鄭夢周成為東北麵都指揮使韓方信（鄭夢周的座主）幕下的從事官，參與了在和州（今朝鮮鹹鏡南道金野郡）與女真的交戰。翌年二月，他又與李成桂的軍隊一起驅逐了女真三善、三介。隨後，鄭夢周迴朝，被任命為朝奉郎、典寶都監判官，並被賜予紫金魚袋。
至正二十五年（1365年），鄭夢周被任命為典農寺丞，同年因父親去世而丁憂。服喪期滿後，他被重新任命為禮曹正郎兼成均博士。在成均館期間，鄭夢周講授當時唯一傳入高麗的理學著作《四書集注》。起初，館中的諸儒對他的講解持懷疑態度，直到胡炳文的《四書通》傳入高麗，發現與鄭夢周所講多有吻合，諸儒才對他刮目相看，尤其是大司成李穡對鄭夢周的學識給予了高度肯定。
至正二十八年（1368年），鄭夢周被任命為奉善大夫、成均司藝、知製教，此後他的任命多兼帶館閣之職及知製教（負責起草教書）。洪武四年（1371年），他升遷為太常少卿、寶文閣應教兼成均直講，同年十二月又被任命為中正大夫、成 均 司 成 。
洪武五年（1372年）三月，鄭夢周被任命為書狀官，隨洪師範出使明朝，祝賀明軍平定四川，並請求明朝下賜樂器、允許高麗人留學明朝。然而，使團在海中遭遇颶風，包括洪師範在內的39名使團成員被淹死，鄭夢周等113人漂到嘉興地界的岩島，靠食用障泥為生，直到十三天後才被明軍百戶丁明救走，九月二十九日被接到南京。明太祖對鄭夢周“文理條暢、援引典故”的諮文大為讚賞，並厚加賞賜，同時批準了高麗子弟入學的請求。洪武六年（1373年）七月，鄭夢周順利返迴高麗，完成了此次重要的外交使命。
洪武七年（1374年）二月，鄭夢周被外放為慶尚道按廉使。翌年，他被任命為右司議大夫、藝文館直提學，充春秋館修撰，不久調任成均大 司 成 。這一時期，高麗內部的政治鬥爭日益激烈，以世家大族為主的親元派和以新興士大夫為主的親明派之間的矛盾愈發尖銳。鄭夢周作為新興士大夫的代表，與林樸、鄭道傳、樸尚衷、金九容等十多人堅持對明事大，反對通使北元。他們積極推動高麗朝廷派遣崔源赴明告哀，並拒絕迎北元使及在高麗百官上北元書簽名，這些舉動引起了親元派權臣李仁任、池奫的不滿。因此，鄭夢周被流放至彥陽（今韓國蔚山廣域市蔚州郡彥陽邑），兩年後才獲釋迴京。
三、曆練四方
宣光元年（1377年，洪武十年）夏，東北麵都元帥李成桂在南方剿倭，鄭夢周亦以助戰元帥的身份隨行。這次行動不僅顯示了鄭夢周在軍事上的才能，也進一步加深了他與李成桂的關係。九月，鄭夢周被派往日本（北朝），解決倭寇問題。此前，使者羅興儒在日本受到虐待，因此李仁任等權臣想借此機會讓鄭夢周也吃點苦頭。然而，鄭夢周憑借其出色的學識和外交手腕，與日本進行了友好的交流，成功說服九州探題今川貞世（源了俊）禁斷倭寇。翌年七月，鄭夢周迴國，今川貞世派出僧人信弘率領69人前往高麗沿海捕捉倭寇，同時將尹明、安遇世等數百名高麗俘虜交由鄭夢周帶迴。鄭夢周因功被拜為正順大夫、右散騎常侍、寶文閣提學、知製教。
洪武十二年（1379年）四月，鄭夢周升遷為奉翊大夫、典工判書、進賢館提學。閏五月，他又被任命為奉翊大夫、禮儀判書、藝文館提學。十月，鄭夢周再次升任典法判書、進賢館提學。翌年三月，他調任版圖判書，同年秋天，作為助戰元帥，隨李成桂在全羅道雲峰大破倭寇。十一月，鄭夢周被拜為密直提學、商議會議都監事、寶文閣提學、上護軍。
洪武十四年（1381年）二月，鄭夢周被授予“誠勤翊讚功臣”號，擔任奉翊大夫、密直副使、商議會議都監事、寶文閣提學、同知春秋館事、上護軍。九月，他調任僉書密直司事。翌年四月，鄭夢周被派往明朝，補齊高麗欠繳的金銀貢物。然而，當他們走到遼東時，接到了明太祖以高麗“心不誠”為由要求高麗使者返迴的聖旨。鄭夢周隻得返迴高麗。不久，他又以請諡使的身份出使明朝，同樣走到遼東就打道迴府。洪武十六年（1383年）八月，鄭夢周作為 助 戰 元帥，隨東北麵都指揮使李成桂驅逐胡拔都。
洪武十七年（1384年）七月，鄭夢周被任命為匡靖大夫、政堂文學，隨後被派往明朝祝賀聖節。當時，明太祖對高麗五年歲貢不如約非常不滿，一些高麗使臣因此被扣押甚至流放。因此，出使明朝被視為畏途，高麗臣僚無不規避。密直副使陳平仲本來是出使人選，但他自稱有病，並用數十名奴婢賄賂權臣林堅味，得以推脫。於是林堅味向王禑推薦了鄭夢周。鄭夢周不避艱難，與書狀官鄭道傳當天啟程，趕到南京。明太祖看穿了高麗因為互相推脫導致日期緊迫，最後才將這個苦差交給鄭夢周，並認出了他是當年來祝賀平定四川的使臣，對他加以慰撫，指示禮部優待禮遇，還釋放了之前被流放的高麗使臣洪尚載等。
洪武十九年（1386年）二月，鄭夢周又一次被派往明朝，這次他的使命是請求明朝下賜國王常服及群臣朝服、常服，並請求蠲免貢額。明太祖雖然沒有同意賜服，但同意蠲免高麗之前五年沒有繳清的貢物，並削去歲貢，隻要求高麗每三年貢馬五十匹即可。鄭夢周為此感激涕零，稱頌“從此三韓蒙帝力，耕田鑿井總安眠”。明太祖還特賜鄭夢周朝服，讓他參與朝賀。鄭夢周受寵若驚，賦詩《蒙賜朝服行賀禮》。迴國後，王禑大喜，賜給他衣帶鞍馬，拜為門下評理。
四、為國柱石
洪武二十年（1387年），鄭夢周請求解職，於是受封永原君。這一年，偰長壽請來了大明的衣冠，在鄭夢周與河侖、李崇仁等人的推動下，原本穿元朝官服的高麗百官改換了明朝官服。這一舉措不僅象征著高麗與明朝關係的進一步密切，也體現了鄭夢周對明麗關係的高度重視。然而，不久之後，明麗關係再次出現裂痕。同年十二月，鄭夢周被派往明朝“請通朝聘”，試圖修複雙邊關係，卻在遼東被擋駕，未能進入明朝境內。
洪武二十一年（1388年），鄭夢周被任命為三司左使。同年發生了威化島迴軍事件，王禑被廢，其子王昌襲位。鄭夢周被任命為門下評理，知書筵事。翌年六月，他被拜為藝文館大提學。九月，在他的請求下，李穡、李琳和李成桂獲得了劍履上殿、讚拜不名的禮遇。這些舉措不僅提升了這些大臣的地位，也體現了鄭夢周在高麗朝廷中的影響力。
洪武二十二年（1389年）十一月，鄭夢周與李成桂、鄭道傳等人一起主導了“廢假立真”事件，即廢黜被認為是辛旽後裔的王昌，立高麗神宗七世孫王瑤，是為恭讓王。這一事件標誌著高麗王朝內部權力格局的重大變化，鄭夢周在其中發揮了關鍵作用。隨後，他被拜為門下讚成事、同判都評議使司事、戶曹尚瑞司事、進賢館大提學、知經筵、春秋館事兼成均大司成、領書雲觀事，封益陽郡忠義君，賜“純忠論道佐命功臣”號。這些榮譽和職位不僅體現了他在高麗朝廷中的崇高地位，也彰顯了他對國家的忠誠和貢獻。
洪武二十三年（1390年）十一月，恭讓王任命鄭夢周為守門下侍中，並改封益陽郡忠義伯。鄭夢周與李成桂的關係一度非常密切，李成桂每逢出征，都會選鄭夢周到自己幕下隨從，並屢次推薦鄭夢周升官，最終兩人同升為相。鄭夢周對李成桂的讚賞溢於言表，曾為李成桂畫像作讚，將他比作“華峰之隼”（出自杜甫《魏將軍歌》詩句“華嶽峰尖見秋隼”）、“南陽之龍”（諸葛亮），稱頌他“遏洪流於滄海，扶日出於鹹池”。
然而，隨著李成桂篡位野心的逐漸暴露，鄭夢周與李成桂的關係發生了根本性的變化。鄭夢周意識到李成桂的篡位計劃，堅決反對這一行為，並力圖挫敗李成桂集團的陰謀。李成桂集團試圖利用尹彝、李初叛逃明朝之事來整肅一批高麗忠臣，鄭夢周多方解救，使李穡免於問罪。鄭夢周的這一舉動不僅保護了忠臣，也進一步鞏固了他在高麗朝廷中的聲望。為了表彰他的貢獻，鄭夢周被授予“安社功臣”之號。
五、遇刺殉節
洪武二十五年（1392年）三月，高麗恭讓王的世子王奭即將從明朝迴國，李成桂出迎期間在海州打獵時墜馬，據說受傷不輕。這一消息傳到鄭夢周耳中，他頗為喜色，認為這是一個剪除李成桂黨羽的機會。鄭夢周決定趁機鏟除鄭道傳、南誾、趙浚等李成桂的親信，然後進一步對付李成桂本人。他指使金震陽、李擴、李來、權弘、柳沂等人彈劾李成桂的黨羽，將他們流放。正在為母親守孝的李成桂第五子李芳遠得知這一消息後，迅速趕到李成桂所在的禮成江碧瀾渡，用肩輿將李成桂連夜抬迴開京，並與李成桂之弟李和及李成桂之婿李濟等人策劃除掉鄭夢周。這一陰謀被李成桂的異母兄李元桂的女婿卞仲良泄露給了鄭夢周。
鄭夢周得知李成桂要取他性命的消息後，於四月初四日去拜訪李成桂以試探情況。李成桂對他依然像往常一樣，鄭夢周便放心地迴家。李成桂之子李芳遠認為時機已到，立即指揮了刺殺鄭夢周的行動。原計劃是在鄭夢周家洞口行刺，但鄭夢周迴家後並未停留，而是去吊問剛去世的判開城府事柳源，並在那裏停留了較長時間。李芳遠麾下的刺客判典客寺事趙英珪、散員高呂、李敷等準備好武器，等候在外。鄭夢周出門後，趙英珪跑出來行刺，但未擊中，鄭夢周大聲嗬斥，策馬逃走。趙英珪追及，砍向馬首，馬匹 顛 仆 ，鄭夢周墜地，起身逃跑，高呂等追上，將他殺死。
據朝鮮王朝史官記載，李成桂在得知鄭夢周的死訊後，第一反應是“震怒”，從病榻上起來斥責李芳遠說：“吾家素以忠孝聞，汝等擅殺大臣，國人以我為不知乎？父母教子經書，欲其為忠為孝也。汝乃敢為不孝乃爾？予欲仰藥而死也！”經過其妻康氏（神德王後）的厲聲相勸，李成桂才追認了李芳遠的行動，並派人向恭讓王告知鄭夢周已死，並請求肅清其黨羽。恭讓王被迫同意，隨後金震陽、李崇仁等人都被流放。鄭夢周的首級被高懸於開京街頭，罪名是“飾虛事，誘台諫，謀害大臣，擾亂國家”，家產亦被查抄。百日之後，李成桂成功篡國，建立了朝鮮王朝。
李成桂在呈上明朝的奏文中聲稱，鄭夢周因怨恨李成桂阻止攻遼導致高麗被明朝索取馬匹的後果，向恭讓王進讒言謀害李成桂，導致“國中臣民多被殺戮”，高麗臣民迫於無奈，隻好推戴李成桂為王。他又汙蔑鄭夢周想要學崔瑩，勸恭讓王攻遼，不得高麗人心，所以恭讓王退位，鄭夢周伏誅。
鄭夢周殉節八年後，李芳遠登上王位，成為朝鮮太宗。他即位不久，壽昌宮就發生火災，李芳遠下旨求言消災。建文三年（1401年）正月，參讚門下府事權近應旨上書言事，其中請求為鄭夢周平反昭雪，錄其子孫為官。十一月，李芳遠終於接納權近的建議，追贈鄭夢周為大匡輔國崇祿大夫、領議政府事、修文殿大提學兼藝文春秋館事，追封益陽府院君，賜諡號“文忠”，以表彰其節義，並錄用鄭夢周之子為官。
鄭夢周是高麗王朝中期名臣鄭襲明的後裔，但到他這一代時，家族已經沒落。他的曾祖鄭仁壽、祖父鄭裕、父親鄭雲瓘生前皆無官職，隻有外祖父李約做過膳官署丞這種小官。至元三年十二月二十二日（1338年1月13日），鄭夢周生於母家永川郡（今韓國慶尚北道永川市）東愚巷裏。據史書記載，鄭夢周“生而秀異，肩上有黑子七，列如北鬥”。他自幼便展現出非凡的天賦，天分極高，性格豪邁，少有大誌，好學不倦，博覽群書，每天都要研讀《中庸》《大學》等儒家經典，積累了深厚的學問。
至正十七年（1357年），鄭夢周在監試中取得了第三名的好成績。這次考試的成功不僅展示了他在學術上的卓越才能，也為他日後的科舉之路奠定了堅實的基礎。此後，鄭夢周與閔安仁、李存吾等人在漢陽三角山（今北漢山）的僧舍中共同鑽研儒家經典，進一步深化了他對儒家思想的理解和應用。
三年後的至正二十年（1360年），鄭夢周迎來了他人生中的一個重要轉折點。這一年，他在金得培、韓方信主持的文科三場考試中全部奪魁，於十月初一日狀元及第。這次科舉考試的策論題目是針對高麗不久前擊退紅巾軍第一次東征的時事所提出的關於時局分析和治國理政的一係列問題。鄭夢周的策文不僅展現了他對時局的深刻洞察，還提出了切實可行的治理方案。
在策文中，鄭夢周主張：“為今之計者，誠得文武兼備之人，廓揚文武兼用之道，教民以孝悌忠信之德，習民以坐作進退之法，而使將知其道，兵知其律，則可以無敵於天下矣。”他強調了選拔和培養文武兼備的人才的重要性，認為這是國家強盛的關鍵。同時，他提出要通過教育來提升民眾的道德素質，使他們懂得孝悌忠信的道理，從而形成良好的社會風氣。此外，他還強調了軍事訓練的重要性，主張通過嚴格的軍事訓練，使將士們熟悉戰術和紀律，從而提高軍隊的戰鬥力。
二、宦海沉浮
至正二十一年（1361年）冬，紅巾軍東征高麗，高麗局勢動蕩不安。鄭夢周隨恭湣王播遷至福州（今韓國安東），開始了他的宦海生涯。至正二十二年（1362年）三月，鄭夢周被授予藝文檢閱的職務，十月升為修撰。至正二十三年（1363年）五月，他被任命為郎將兼合門祗候，七月升為宣德郎、衛尉寺丞。八月，鄭夢周成為東北麵都指揮使韓方信（鄭夢周的座主）幕下的從事官，參與了在和州（今朝鮮鹹鏡南道金野郡）與女真的交戰。翌年二月，他又與李成桂的軍隊一起驅逐了女真三善、三介。隨後，鄭夢周迴朝，被任命為朝奉郎、典寶都監判官，並被賜予紫金魚袋。
至正二十五年（1365年），鄭夢周被任命為典農寺丞，同年因父親去世而丁憂。服喪期滿後，他被重新任命為禮曹正郎兼成均博士。在成均館期間，鄭夢周講授當時唯一傳入高麗的理學著作《四書集注》。起初，館中的諸儒對他的講解持懷疑態度，直到胡炳文的《四書通》傳入高麗，發現與鄭夢周所講多有吻合，諸儒才對他刮目相看，尤其是大司成李穡對鄭夢周的學識給予了高度肯定。
至正二十八年（1368年），鄭夢周被任命為奉善大夫、成均司藝、知製教，此後他的任命多兼帶館閣之職及知製教（負責起草教書）。洪武四年（1371年），他升遷為太常少卿、寶文閣應教兼成均直講，同年十二月又被任命為中正大夫、成 均 司 成 。
洪武五年（1372年）三月，鄭夢周被任命為書狀官，隨洪師範出使明朝，祝賀明軍平定四川，並請求明朝下賜樂器、允許高麗人留學明朝。然而，使團在海中遭遇颶風，包括洪師範在內的39名使團成員被淹死，鄭夢周等113人漂到嘉興地界的岩島，靠食用障泥為生，直到十三天後才被明軍百戶丁明救走，九月二十九日被接到南京。明太祖對鄭夢周“文理條暢、援引典故”的諮文大為讚賞，並厚加賞賜，同時批準了高麗子弟入學的請求。洪武六年（1373年）七月，鄭夢周順利返迴高麗，完成了此次重要的外交使命。
洪武七年（1374年）二月，鄭夢周被外放為慶尚道按廉使。翌年，他被任命為右司議大夫、藝文館直提學，充春秋館修撰，不久調任成均大 司 成 。這一時期，高麗內部的政治鬥爭日益激烈，以世家大族為主的親元派和以新興士大夫為主的親明派之間的矛盾愈發尖銳。鄭夢周作為新興士大夫的代表，與林樸、鄭道傳、樸尚衷、金九容等十多人堅持對明事大，反對通使北元。他們積極推動高麗朝廷派遣崔源赴明告哀，並拒絕迎北元使及在高麗百官上北元書簽名，這些舉動引起了親元派權臣李仁任、池奫的不滿。因此，鄭夢周被流放至彥陽（今韓國蔚山廣域市蔚州郡彥陽邑），兩年後才獲釋迴京。
三、曆練四方
宣光元年（1377年，洪武十年）夏，東北麵都元帥李成桂在南方剿倭，鄭夢周亦以助戰元帥的身份隨行。這次行動不僅顯示了鄭夢周在軍事上的才能，也進一步加深了他與李成桂的關係。九月，鄭夢周被派往日本（北朝），解決倭寇問題。此前，使者羅興儒在日本受到虐待，因此李仁任等權臣想借此機會讓鄭夢周也吃點苦頭。然而，鄭夢周憑借其出色的學識和外交手腕，與日本進行了友好的交流，成功說服九州探題今川貞世（源了俊）禁斷倭寇。翌年七月，鄭夢周迴國，今川貞世派出僧人信弘率領69人前往高麗沿海捕捉倭寇，同時將尹明、安遇世等數百名高麗俘虜交由鄭夢周帶迴。鄭夢周因功被拜為正順大夫、右散騎常侍、寶文閣提學、知製教。
洪武十二年（1379年）四月，鄭夢周升遷為奉翊大夫、典工判書、進賢館提學。閏五月，他又被任命為奉翊大夫、禮儀判書、藝文館提學。十月，鄭夢周再次升任典法判書、進賢館提學。翌年三月，他調任版圖判書，同年秋天，作為助戰元帥，隨李成桂在全羅道雲峰大破倭寇。十一月，鄭夢周被拜為密直提學、商議會議都監事、寶文閣提學、上護軍。
洪武十四年（1381年）二月，鄭夢周被授予“誠勤翊讚功臣”號，擔任奉翊大夫、密直副使、商議會議都監事、寶文閣提學、同知春秋館事、上護軍。九月，他調任僉書密直司事。翌年四月，鄭夢周被派往明朝，補齊高麗欠繳的金銀貢物。然而，當他們走到遼東時，接到了明太祖以高麗“心不誠”為由要求高麗使者返迴的聖旨。鄭夢周隻得返迴高麗。不久，他又以請諡使的身份出使明朝，同樣走到遼東就打道迴府。洪武十六年（1383年）八月，鄭夢周作為 助 戰 元帥，隨東北麵都指揮使李成桂驅逐胡拔都。
洪武十七年（1384年）七月，鄭夢周被任命為匡靖大夫、政堂文學，隨後被派往明朝祝賀聖節。當時，明太祖對高麗五年歲貢不如約非常不滿，一些高麗使臣因此被扣押甚至流放。因此，出使明朝被視為畏途，高麗臣僚無不規避。密直副使陳平仲本來是出使人選，但他自稱有病，並用數十名奴婢賄賂權臣林堅味，得以推脫。於是林堅味向王禑推薦了鄭夢周。鄭夢周不避艱難，與書狀官鄭道傳當天啟程，趕到南京。明太祖看穿了高麗因為互相推脫導致日期緊迫，最後才將這個苦差交給鄭夢周，並認出了他是當年來祝賀平定四川的使臣，對他加以慰撫，指示禮部優待禮遇，還釋放了之前被流放的高麗使臣洪尚載等。
洪武十九年（1386年）二月，鄭夢周又一次被派往明朝，這次他的使命是請求明朝下賜國王常服及群臣朝服、常服，並請求蠲免貢額。明太祖雖然沒有同意賜服，但同意蠲免高麗之前五年沒有繳清的貢物，並削去歲貢，隻要求高麗每三年貢馬五十匹即可。鄭夢周為此感激涕零，稱頌“從此三韓蒙帝力，耕田鑿井總安眠”。明太祖還特賜鄭夢周朝服，讓他參與朝賀。鄭夢周受寵若驚，賦詩《蒙賜朝服行賀禮》。迴國後，王禑大喜，賜給他衣帶鞍馬，拜為門下評理。
四、為國柱石
洪武二十年（1387年），鄭夢周請求解職，於是受封永原君。這一年，偰長壽請來了大明的衣冠，在鄭夢周與河侖、李崇仁等人的推動下，原本穿元朝官服的高麗百官改換了明朝官服。這一舉措不僅象征著高麗與明朝關係的進一步密切，也體現了鄭夢周對明麗關係的高度重視。然而，不久之後，明麗關係再次出現裂痕。同年十二月，鄭夢周被派往明朝“請通朝聘”，試圖修複雙邊關係，卻在遼東被擋駕，未能進入明朝境內。
洪武二十一年（1388年），鄭夢周被任命為三司左使。同年發生了威化島迴軍事件，王禑被廢，其子王昌襲位。鄭夢周被任命為門下評理，知書筵事。翌年六月，他被拜為藝文館大提學。九月，在他的請求下，李穡、李琳和李成桂獲得了劍履上殿、讚拜不名的禮遇。這些舉措不僅提升了這些大臣的地位，也體現了鄭夢周在高麗朝廷中的影響力。
洪武二十二年（1389年）十一月，鄭夢周與李成桂、鄭道傳等人一起主導了“廢假立真”事件，即廢黜被認為是辛旽後裔的王昌，立高麗神宗七世孫王瑤，是為恭讓王。這一事件標誌著高麗王朝內部權力格局的重大變化，鄭夢周在其中發揮了關鍵作用。隨後，他被拜為門下讚成事、同判都評議使司事、戶曹尚瑞司事、進賢館大提學、知經筵、春秋館事兼成均大司成、領書雲觀事，封益陽郡忠義君，賜“純忠論道佐命功臣”號。這些榮譽和職位不僅體現了他在高麗朝廷中的崇高地位，也彰顯了他對國家的忠誠和貢獻。
洪武二十三年（1390年）十一月，恭讓王任命鄭夢周為守門下侍中，並改封益陽郡忠義伯。鄭夢周與李成桂的關係一度非常密切，李成桂每逢出征，都會選鄭夢周到自己幕下隨從，並屢次推薦鄭夢周升官，最終兩人同升為相。鄭夢周對李成桂的讚賞溢於言表，曾為李成桂畫像作讚，將他比作“華峰之隼”（出自杜甫《魏將軍歌》詩句“華嶽峰尖見秋隼”）、“南陽之龍”（諸葛亮），稱頌他“遏洪流於滄海，扶日出於鹹池”。
然而，隨著李成桂篡位野心的逐漸暴露，鄭夢周與李成桂的關係發生了根本性的變化。鄭夢周意識到李成桂的篡位計劃，堅決反對這一行為，並力圖挫敗李成桂集團的陰謀。李成桂集團試圖利用尹彝、李初叛逃明朝之事來整肅一批高麗忠臣，鄭夢周多方解救，使李穡免於問罪。鄭夢周的這一舉動不僅保護了忠臣，也進一步鞏固了他在高麗朝廷中的聲望。為了表彰他的貢獻，鄭夢周被授予“安社功臣”之號。
五、遇刺殉節
洪武二十五年（1392年）三月，高麗恭讓王的世子王奭即將從明朝迴國，李成桂出迎期間在海州打獵時墜馬，據說受傷不輕。這一消息傳到鄭夢周耳中，他頗為喜色，認為這是一個剪除李成桂黨羽的機會。鄭夢周決定趁機鏟除鄭道傳、南誾、趙浚等李成桂的親信，然後進一步對付李成桂本人。他指使金震陽、李擴、李來、權弘、柳沂等人彈劾李成桂的黨羽，將他們流放。正在為母親守孝的李成桂第五子李芳遠得知這一消息後，迅速趕到李成桂所在的禮成江碧瀾渡，用肩輿將李成桂連夜抬迴開京，並與李成桂之弟李和及李成桂之婿李濟等人策劃除掉鄭夢周。這一陰謀被李成桂的異母兄李元桂的女婿卞仲良泄露給了鄭夢周。
鄭夢周得知李成桂要取他性命的消息後，於四月初四日去拜訪李成桂以試探情況。李成桂對他依然像往常一樣，鄭夢周便放心地迴家。李成桂之子李芳遠認為時機已到，立即指揮了刺殺鄭夢周的行動。原計劃是在鄭夢周家洞口行刺，但鄭夢周迴家後並未停留，而是去吊問剛去世的判開城府事柳源，並在那裏停留了較長時間。李芳遠麾下的刺客判典客寺事趙英珪、散員高呂、李敷等準備好武器，等候在外。鄭夢周出門後，趙英珪跑出來行刺，但未擊中，鄭夢周大聲嗬斥，策馬逃走。趙英珪追及，砍向馬首，馬匹 顛 仆 ，鄭夢周墜地，起身逃跑，高呂等追上，將他殺死。
據朝鮮王朝史官記載，李成桂在得知鄭夢周的死訊後，第一反應是“震怒”，從病榻上起來斥責李芳遠說：“吾家素以忠孝聞，汝等擅殺大臣，國人以我為不知乎？父母教子經書，欲其為忠為孝也。汝乃敢為不孝乃爾？予欲仰藥而死也！”經過其妻康氏（神德王後）的厲聲相勸，李成桂才追認了李芳遠的行動，並派人向恭讓王告知鄭夢周已死，並請求肅清其黨羽。恭讓王被迫同意，隨後金震陽、李崇仁等人都被流放。鄭夢周的首級被高懸於開京街頭，罪名是“飾虛事，誘台諫，謀害大臣，擾亂國家”，家產亦被查抄。百日之後，李成桂成功篡國，建立了朝鮮王朝。
李成桂在呈上明朝的奏文中聲稱，鄭夢周因怨恨李成桂阻止攻遼導致高麗被明朝索取馬匹的後果，向恭讓王進讒言謀害李成桂，導致“國中臣民多被殺戮”，高麗臣民迫於無奈，隻好推戴李成桂為王。他又汙蔑鄭夢周想要學崔瑩，勸恭讓王攻遼，不得高麗人心，所以恭讓王退位，鄭夢周伏誅。
鄭夢周殉節八年後，李芳遠登上王位，成為朝鮮太宗。他即位不久，壽昌宮就發生火災，李芳遠下旨求言消災。建文三年（1401年）正月，參讚門下府事權近應旨上書言事，其中請求為鄭夢周平反昭雪，錄其子孫為官。十一月，李芳遠終於接納權近的建議，追贈鄭夢周為大匡輔國崇祿大夫、領議政府事、修文殿大提學兼藝文春秋館事，追封益陽府院君，賜諡號“文忠”，以表彰其節義，並錄用鄭夢周之子為官。