弘光元年（清順治二年，1645年）三月，多爾袞將軍事重心東移，命多鐸移師南征。
這時弘光政權內部正進行著激烈的黨爭，爆發太子案，駐守武昌的左良玉不願與李自成正麵交戰，以“清君側”為名，順長江東下爭奪南明政權。
馬士英被迫急調江北四鎮迎擊，致使麵對清軍的江淮防線陷入空虛。
史可法時在揚州雖有督師名義，卻實無法調動四鎮之兵。
一月中，清軍破徐州，渡淮河，兵臨揚州城下。
弘光元年（清順治二年，1645年）四月，南明兵部尚書史可法，在揚州率老百姓抗擊清兵。
後揚州城池破，清軍屠城，史稱“揚州十日”。
隨後，清軍渡過長江，克京口鎮江。弘光帝出奔蕪湖。
五月十五，眾大臣獻南京降清，二十二日，弘光帝被俘獲，送往北京，弘光帝在位僅一年。
南京失陷後，南明從此四分五裂，再無統一的核心領導機構。
各地有野心的宗室紛紛自立，先後有杭州的潞王朱常淓（1645年）、應天的偽太子王之明（1645年）、撫州的益王朱慈炲（1645年）、桂林的靖江王朱亨嘉（1645年）等宣布監國，但都是曇花一現，數天後就被推翻。
弘光元年（清順治二年，1645年）閏六月，唐王朱聿鍵在鄭芝龍等人的擁立下，在福州監國稱帝，並迅速得到各省的承認，由於消息隔絕，朱聿鍵監國後四十天魯王朱以海也在紹興監國。
這時清朝再次宣布薙發令，江南一帶掀起了反薙發的抗清鬥爭，清軍後方發生動亂，一時無力繼續南進。
南明內部嚴重的黨派鬥爭與地方勢力跋扈自雄，且隆武政權與魯王政權不但沒有利用這種有利形勢，發展抗清鬥爭，反而在自己之間為爭正統地位而形同水火，各自為戰，所以清軍再度南下時，先後為清軍所各個擊滅。
隆武元年（清順治二年，1645年）九月，黃道周募眾數千人出仙霞關與清兵抗擊，不幸在婺源被俘。
隆武二年（清順治三年，1646年）六月，魯王兵敗，在張煌言保護下逃亡海上。
清軍兵分兩路由仙霞關、分水關進逼福建。
八月，隆武帝被亂箭射殺於汀州府衙（一說被俘殺）。
九月十九日，清軍占領福京。
十一月，鄭芝龍不顧鄭成功苦諫，北上福州降清。
隆武帝被害後，桂王朱由榔於十月初十監國於肇慶，十月二十日清軍陷南贛，朱由榔逃往梧州。
這種行為無異於放棄廣東，導致永曆朝廷在廣東人心盡失。
十一月初五，隆武帝之弟唐王朱聿鐭援引“兄終弟及”自立於廣州，預定明年改元紹武。
十一月十八日朱由榔稱帝，以次年為永曆元年。
雙方為爭正統不能團結，甚至大動幹戈，互相攻伐，朱聿鐭僅當了40天皇帝即被清軍俘虜，之後趁看守不備時自縊，朱由榔在清軍進逼下逃入廣西。
正當南明朝廷一個接一個地覆亡，形勢萬分危急之際，大順軍餘部出現在抗清鬥爭最前線，挽救了危局。
從李自成在弘光元年（清順治二年，1645年）五月戰死在九宮山後，他的餘部分為二支，分別由郝搖旗、劉體純和李過、高一功率領，先後進入湖南，與明湖廣總督何騰蛟、明湖北巡撫堵胤錫聯合抗清。
永曆元年（清順治四年，1647年），郝搖旗部護衛永曆帝居柳州，並出擊桂林。
年底，在全州擊敗清軍，進入湖南。
1648年，大順軍餘部又同何騰蛟、瞿式耜的部隊一起，在湖南連連取得勝利，幾乎收複了湖南全境。
永曆二年（清順治五年，1648年），廣東、四川等地的抗清鬥爭再起，清江西提督金聲桓、清廣東提督李成棟、清廣西巡撫耿獻忠、清大同總兵薑鑲、清延安營參將王永強、清甘州副將米喇印先後反正迴歸明朝，清軍後方的抗清力量也發動了廣泛的攻勢。
一時間，永曆政權名義控製的區域擴大到了雲南、貴州、廣東、廣西、湖南、江西、四川七省，還包括北方山西、陝西、甘肅三省一部以及東南福建和浙江兩省的沿海島嶼，出現了南明時期第一次抗清鬥爭的高潮。
永曆政權內部仍然矛盾重重，各派政治勢力互相攻訐，農民軍也倍受排擠打擊，不能團結對敵，這就給了清軍以喘息之機。
永曆三年（清順治六年，1649年）七月，清軍圍困南昌，城破，金聲桓投帥府荷花池死，就在南昌城陷的同一天，何騰蛟在湘潭被俘，六天後在長沙被殺。
永曆四年（清順治七年，1650年）正月，瞿式耜，張同敞在桂林被孔有德俘獲，後二人堅貞不屈，被殺。
三月初一日，李成棟部突圍信豐城，清軍乘勢尾隨追擊。
李成棟部大亂，將領紛紛南竄，李成棟在渡河時墜馬淹死。
清軍重新占領湖廣，其他剛剛收複的失地也相繼丟掉。
弘光元年到永曆六年（1645年-1652年）間，明軍與清軍作戰中，敗多勝少，大批明軍先後降清。
先後丟失了江蘇、安徽、浙江、江西、福建、兩廣、兩湖等地。直到以孫可望為主的大西軍加入，才再次改變了整個局勢。
永曆四年（清順治七年，1650年），東南沿海的張煌言、鄭成功抗清軍隊也乘機發動攻勢，接連取得磁灶大捷、錢山大捷、小盈嶺大捷、江東橋大捷、崇武大捷、海澄大捷的一連串勝利，並接受了永曆封號。
永曆六年（清順治九年，1652年），永曆政權接受孫可望和李定國聯合抗清的建議，定都安龍府。
不久，以大西軍餘部為主體的明軍對清軍展開了全麵反擊。
李定國率軍八萬東出湖南，取得靖州大捷，收複湖南大部；隨後南下廣西，取得桂林大捷，擊斃清“定南王”孔有德，收複廣西全省；然後又北上湖南取得衡陽大捷，敬謹親王尼堪戰死，天下震動。
同年，劉文秀亦出擊四川，取得敘州大捷、停溪大捷，克複川南、川東。
孫可望也親自率軍在湖南取得辰州大捷。
一時間，永曆政權名義控製的區域恢複到了雲南、貴州、廣西三省全部，湖南、四川兩省大部，廣東、江西、福建、湖北四省一部，出現了南明時期第二次抗清鬥爭的高潮。
這時弘光政權內部正進行著激烈的黨爭，爆發太子案，駐守武昌的左良玉不願與李自成正麵交戰，以“清君側”為名，順長江東下爭奪南明政權。
馬士英被迫急調江北四鎮迎擊，致使麵對清軍的江淮防線陷入空虛。
史可法時在揚州雖有督師名義，卻實無法調動四鎮之兵。
一月中，清軍破徐州，渡淮河，兵臨揚州城下。
弘光元年（清順治二年，1645年）四月，南明兵部尚書史可法，在揚州率老百姓抗擊清兵。
後揚州城池破，清軍屠城，史稱“揚州十日”。
隨後，清軍渡過長江，克京口鎮江。弘光帝出奔蕪湖。
五月十五，眾大臣獻南京降清，二十二日，弘光帝被俘獲，送往北京，弘光帝在位僅一年。
南京失陷後，南明從此四分五裂，再無統一的核心領導機構。
各地有野心的宗室紛紛自立，先後有杭州的潞王朱常淓（1645年）、應天的偽太子王之明（1645年）、撫州的益王朱慈炲（1645年）、桂林的靖江王朱亨嘉（1645年）等宣布監國，但都是曇花一現，數天後就被推翻。
弘光元年（清順治二年，1645年）閏六月，唐王朱聿鍵在鄭芝龍等人的擁立下，在福州監國稱帝，並迅速得到各省的承認，由於消息隔絕，朱聿鍵監國後四十天魯王朱以海也在紹興監國。
這時清朝再次宣布薙發令，江南一帶掀起了反薙發的抗清鬥爭，清軍後方發生動亂，一時無力繼續南進。
南明內部嚴重的黨派鬥爭與地方勢力跋扈自雄，且隆武政權與魯王政權不但沒有利用這種有利形勢，發展抗清鬥爭，反而在自己之間為爭正統地位而形同水火，各自為戰，所以清軍再度南下時，先後為清軍所各個擊滅。
隆武元年（清順治二年，1645年）九月，黃道周募眾數千人出仙霞關與清兵抗擊，不幸在婺源被俘。
隆武二年（清順治三年，1646年）六月，魯王兵敗，在張煌言保護下逃亡海上。
清軍兵分兩路由仙霞關、分水關進逼福建。
八月，隆武帝被亂箭射殺於汀州府衙（一說被俘殺）。
九月十九日，清軍占領福京。
十一月，鄭芝龍不顧鄭成功苦諫，北上福州降清。
隆武帝被害後，桂王朱由榔於十月初十監國於肇慶，十月二十日清軍陷南贛，朱由榔逃往梧州。
這種行為無異於放棄廣東，導致永曆朝廷在廣東人心盡失。
十一月初五，隆武帝之弟唐王朱聿鐭援引“兄終弟及”自立於廣州，預定明年改元紹武。
十一月十八日朱由榔稱帝，以次年為永曆元年。
雙方為爭正統不能團結，甚至大動幹戈，互相攻伐，朱聿鐭僅當了40天皇帝即被清軍俘虜，之後趁看守不備時自縊，朱由榔在清軍進逼下逃入廣西。
正當南明朝廷一個接一個地覆亡，形勢萬分危急之際，大順軍餘部出現在抗清鬥爭最前線，挽救了危局。
從李自成在弘光元年（清順治二年，1645年）五月戰死在九宮山後，他的餘部分為二支，分別由郝搖旗、劉體純和李過、高一功率領，先後進入湖南，與明湖廣總督何騰蛟、明湖北巡撫堵胤錫聯合抗清。
永曆元年（清順治四年，1647年），郝搖旗部護衛永曆帝居柳州，並出擊桂林。
年底，在全州擊敗清軍，進入湖南。
1648年，大順軍餘部又同何騰蛟、瞿式耜的部隊一起，在湖南連連取得勝利，幾乎收複了湖南全境。
永曆二年（清順治五年，1648年），廣東、四川等地的抗清鬥爭再起，清江西提督金聲桓、清廣東提督李成棟、清廣西巡撫耿獻忠、清大同總兵薑鑲、清延安營參將王永強、清甘州副將米喇印先後反正迴歸明朝，清軍後方的抗清力量也發動了廣泛的攻勢。
一時間，永曆政權名義控製的區域擴大到了雲南、貴州、廣東、廣西、湖南、江西、四川七省，還包括北方山西、陝西、甘肅三省一部以及東南福建和浙江兩省的沿海島嶼，出現了南明時期第一次抗清鬥爭的高潮。
永曆政權內部仍然矛盾重重，各派政治勢力互相攻訐，農民軍也倍受排擠打擊，不能團結對敵，這就給了清軍以喘息之機。
永曆三年（清順治六年，1649年）七月，清軍圍困南昌，城破，金聲桓投帥府荷花池死，就在南昌城陷的同一天，何騰蛟在湘潭被俘，六天後在長沙被殺。
永曆四年（清順治七年，1650年）正月，瞿式耜，張同敞在桂林被孔有德俘獲，後二人堅貞不屈，被殺。
三月初一日，李成棟部突圍信豐城，清軍乘勢尾隨追擊。
李成棟部大亂，將領紛紛南竄，李成棟在渡河時墜馬淹死。
清軍重新占領湖廣，其他剛剛收複的失地也相繼丟掉。
弘光元年到永曆六年（1645年-1652年）間，明軍與清軍作戰中，敗多勝少，大批明軍先後降清。
先後丟失了江蘇、安徽、浙江、江西、福建、兩廣、兩湖等地。直到以孫可望為主的大西軍加入，才再次改變了整個局勢。
永曆四年（清順治七年，1650年），東南沿海的張煌言、鄭成功抗清軍隊也乘機發動攻勢，接連取得磁灶大捷、錢山大捷、小盈嶺大捷、江東橋大捷、崇武大捷、海澄大捷的一連串勝利，並接受了永曆封號。
永曆六年（清順治九年，1652年），永曆政權接受孫可望和李定國聯合抗清的建議，定都安龍府。
不久，以大西軍餘部為主體的明軍對清軍展開了全麵反擊。
李定國率軍八萬東出湖南，取得靖州大捷，收複湖南大部；隨後南下廣西，取得桂林大捷，擊斃清“定南王”孔有德，收複廣西全省；然後又北上湖南取得衡陽大捷，敬謹親王尼堪戰死，天下震動。
同年，劉文秀亦出擊四川，取得敘州大捷、停溪大捷，克複川南、川東。
孫可望也親自率軍在湖南取得辰州大捷。
一時間，永曆政權名義控製的區域恢複到了雲南、貴州、廣西三省全部，湖南、四川兩省大部，廣東、江西、福建、湖北四省一部，出現了南明時期第二次抗清鬥爭的高潮。