1650年（清順治七年，永曆四年）農曆十一月，清平南王尚可喜、靖南王耿繼茂率數萬鐵騎攻入廣州，鄭成功奉敕南下勤王，令叔父鄭芝莞留守廈門。
十二月，鄭成功抵廣東揭陽，與鄭鴻逵會師；兩人商討後，決定由鄭成功繼續率軍南下勤王，而鄭鴻逵則移師往廈門協防。此時因施琅與鄭成功戰略“舍水就陸，以剽掠籌集軍餉”的做法提出反對意見，鄭成功很不高興，削施琅兵權，令施琅以閑暇人員返迴廈門，1651年（清順治八年，永曆五年），清福建巡撫張學聖得知鄭成功的主力軍隊已經前往廣東，廈門防務鬆散，似有可趁之機；乃命令馬得功、王邦俊等趁虛攻擊廈門。
馬得功挾持身在南安的鄭芝豹，命其交出船艦渡載清軍往廈門，並且順利在海麵上擊敗鄭軍。麵對清軍來襲，負責廈門防務的鄭芝莞未戰先怯，隻顧著將財物搬運至私人船上逃亡。使得清軍相當輕鬆就攻破廈門，並將鄭家的積蓄、裝備掠奪一空。
由於事出突然，鄭成功長子鄭經隻來得及攜帶祖宗牌位避於海上逃過一劫。當時施琅親率身邊六十餘人主動抵抗清軍，勇不可擋，殺死清軍主將馬得功之弟。清軍僥幸偷襲得逞之後，卻沒打算留在廈門與鄭軍決戰，於是滿載戰利品即返迴內陸。這時趕赴廈門支援的鄭鴻逵，正好於海麵遭遇返航之馬得功部隊，將其圍困，卻被馬得功威脅將害其母、兄（鄭芝龍）性命，無奈之下隻好放走馬得功。
不久，鄭成功於廣東得知了廈門遭襲擊的訊息；原本他仍堅持繼續南下勤王，但終因上下將士思歸，哭聲遍聞，乃不得已班師迴廈門。
收複廈門後，鄭成功追究起責任，將怯戰以逃的叔父鄭芝莞斬首，而放走馬得功的鄭鴻逵則交出兵權、自請退隱東石鎮白沙，不再過問政事。施琅遣迴廈門以後，不顧個人安危，奮勇同清兵作戰，滿心以為鄭成功班師歸來將恢複自己的左先鋒職務。不料，鄭成功迴到廈門以後，並不讓他官複原職。施琅大為不滿，向成功報告自己心灰意懶，想去當和尚，借以探測成功對他的態度。鄭成功不為所動，叫他另行募兵組建前鋒鎮。施琅見難以挽迴，一氣之下剃光頭發，不再參見鄭成功。
1651年（清順治八年，永曆五年）下半年，鄭軍在閩南小盈嶺、海澄（今龍海市）等地戰鬥，獲得了磁灶戰役、錢山戰役和小盈嶺戰役的勝利，克複平和、漳浦、詔安、南靖等地，使鄭軍的聲勢愈形高漲。
忽廈門來使人，報稱魯王以海，自舟山逃到廈門，原來清朝總督陳錦等率兵攻舟山。九月初二城陷，朱以海在張名振、張煌言陪同下，赴廈門依靠鄭成功。鄭成功原為隆武政權的堅決支持者，但不滿朱以海大敵當前還與隆武帝自相殘殺，削弱了抗清的力量，但念朱以海是明朝宗室，還是以禮相待，安排他居住於金門。不久後朱以海便自去監國稱號，由舊臣王忠孝、沈佺期等人照顧。
自從鄭芝龍降清後，曾德似乎不大得誌，在鄭成功軍中受施琅節製。施琅既被削去兵權，曾德為求出頭之日，利用過去在鄭氏家族軍隊中的關係投入成功營中充當親隨，即所謂“恃鄭氏親昵，逃於鄭所”。施琅聽到消息後，大為憤慨，派人把曾德捉迴斬首。鄭成功“馳令勿殺”，施琅卻悍然不顧，“促令殺之”。鄭成功見施琅違令擅殺鄭氏舊將，斷定他是反形已露，就密令援剿右鎮黃山以商量出軍機宜為名逮捕施琅之弟施顯。同時，命右先鋒黃廷帶領兵丁包圍施琅住宅，將施琅和他的父親施大宣拘捕。施琅被捕後，在一些親信部將和當地居民的掩護和幫助下逃跑。鄭成功獲悉施琅已經逃入清方管轄區後，怒不可遏，把施大宣、施顯處斬。施琅得知父親和弟弟被殺的消息，對鄭成功恨之入骨，死心塌地投靠清朝，一意同鄭氏為敵。
1652年（清順治九年，永曆六年）農曆正月，清海澄守將赫文興向鄭成功投降。二月，鄭軍攻長泰，清朝派遣陳錦率大軍前往救援，兩軍於江東橋展開大戰。鄭成功仗著對閩南地形較為熟識，在江東橋附近安排了許多伏兵，大敗陳錦，殲滅多數清軍，取得江東橋戰役的勝利。不久即攻下長泰。攻克長泰之後，鄭成功集結大軍進攻漳州府城，將之層層包圍。
四月，清朝為解漳州之圍，於是募集百艘船艦進犯廈門，鄭成功遂派陳輝、周瑞等率領百餘艘戰艦迎擊，於崇武大敗清軍，取得崇武戰役的勝利。鄭軍在海上大捷，因而對漳州城的施壓沒有稍減；然而漳州守軍亦相當頑強，使得圍城的勢態持續超過半年。幾個月下來，漳州城內的水糧已竭，士卒、百姓餓死者不計其數。據說當時，城中軍民互相爭奪食物，即使家中有食物者也不敢烹調，因為一旦被發現燃起炊煙的人家就會被搶，更傳說有人吃人肉的慘況發生，史載“城中人自相食，百姓十死其八，兵馬盡皆枵腹”。
同年九月，清軍將領固山額真金礪率領了萬人大軍開抵福建，進入泉州府，鄭成功才下令解除漳州之圍以待敵軍。鄭成功將部隊布置於漳州龍溪古縣，欲用擊敗陳錦的同樣方式，來伏擊金礪軍，但卻遭金礪識破，兩軍展開混戰。鄭軍提督黃山、陳俸、右先鋒鎮廖敬、郭廷、護衛右鎮洪承寵都在激戰中陣亡。鄭軍於交戰失利後，隻能撤退以確保海澄、廈門的安全。清軍趁勝收複南靖、漳浦、平和、詔安四縣。
1653年（清順治十年，永曆七年）農曆四月，金礪進犯海澄，與鄭成功展開激烈戰鬥。在清軍的猛烈炮火之下，鄭成功部隊損失慘重，許多部將戰死；鄭成功見軍隊士氣低落，親臨陣前喊話，也險遭炮擊。五月，鄭成功偵知清軍火藥錢糧不繼，於是誘敵決戰，趁清軍大舉渡河之際，以火攻大破金礪，取得海澄戰役的勝利，海澄得保安全。海澄戰役以後，金礪被清廷召迴京師，雙方再度處於相持局麵。
十二月，鄭成功抵廣東揭陽，與鄭鴻逵會師；兩人商討後，決定由鄭成功繼續率軍南下勤王，而鄭鴻逵則移師往廈門協防。此時因施琅與鄭成功戰略“舍水就陸，以剽掠籌集軍餉”的做法提出反對意見，鄭成功很不高興，削施琅兵權，令施琅以閑暇人員返迴廈門，1651年（清順治八年，永曆五年），清福建巡撫張學聖得知鄭成功的主力軍隊已經前往廣東，廈門防務鬆散，似有可趁之機；乃命令馬得功、王邦俊等趁虛攻擊廈門。
馬得功挾持身在南安的鄭芝豹，命其交出船艦渡載清軍往廈門，並且順利在海麵上擊敗鄭軍。麵對清軍來襲，負責廈門防務的鄭芝莞未戰先怯，隻顧著將財物搬運至私人船上逃亡。使得清軍相當輕鬆就攻破廈門，並將鄭家的積蓄、裝備掠奪一空。
由於事出突然，鄭成功長子鄭經隻來得及攜帶祖宗牌位避於海上逃過一劫。當時施琅親率身邊六十餘人主動抵抗清軍，勇不可擋，殺死清軍主將馬得功之弟。清軍僥幸偷襲得逞之後，卻沒打算留在廈門與鄭軍決戰，於是滿載戰利品即返迴內陸。這時趕赴廈門支援的鄭鴻逵，正好於海麵遭遇返航之馬得功部隊，將其圍困，卻被馬得功威脅將害其母、兄（鄭芝龍）性命，無奈之下隻好放走馬得功。
不久，鄭成功於廣東得知了廈門遭襲擊的訊息；原本他仍堅持繼續南下勤王，但終因上下將士思歸，哭聲遍聞，乃不得已班師迴廈門。
收複廈門後，鄭成功追究起責任，將怯戰以逃的叔父鄭芝莞斬首，而放走馬得功的鄭鴻逵則交出兵權、自請退隱東石鎮白沙，不再過問政事。施琅遣迴廈門以後，不顧個人安危，奮勇同清兵作戰，滿心以為鄭成功班師歸來將恢複自己的左先鋒職務。不料，鄭成功迴到廈門以後，並不讓他官複原職。施琅大為不滿，向成功報告自己心灰意懶，想去當和尚，借以探測成功對他的態度。鄭成功不為所動，叫他另行募兵組建前鋒鎮。施琅見難以挽迴，一氣之下剃光頭發，不再參見鄭成功。
1651年（清順治八年，永曆五年）下半年，鄭軍在閩南小盈嶺、海澄（今龍海市）等地戰鬥，獲得了磁灶戰役、錢山戰役和小盈嶺戰役的勝利，克複平和、漳浦、詔安、南靖等地，使鄭軍的聲勢愈形高漲。
忽廈門來使人，報稱魯王以海，自舟山逃到廈門，原來清朝總督陳錦等率兵攻舟山。九月初二城陷，朱以海在張名振、張煌言陪同下，赴廈門依靠鄭成功。鄭成功原為隆武政權的堅決支持者，但不滿朱以海大敵當前還與隆武帝自相殘殺，削弱了抗清的力量，但念朱以海是明朝宗室，還是以禮相待，安排他居住於金門。不久後朱以海便自去監國稱號，由舊臣王忠孝、沈佺期等人照顧。
自從鄭芝龍降清後，曾德似乎不大得誌，在鄭成功軍中受施琅節製。施琅既被削去兵權，曾德為求出頭之日，利用過去在鄭氏家族軍隊中的關係投入成功營中充當親隨，即所謂“恃鄭氏親昵，逃於鄭所”。施琅聽到消息後，大為憤慨，派人把曾德捉迴斬首。鄭成功“馳令勿殺”，施琅卻悍然不顧，“促令殺之”。鄭成功見施琅違令擅殺鄭氏舊將，斷定他是反形已露，就密令援剿右鎮黃山以商量出軍機宜為名逮捕施琅之弟施顯。同時，命右先鋒黃廷帶領兵丁包圍施琅住宅，將施琅和他的父親施大宣拘捕。施琅被捕後，在一些親信部將和當地居民的掩護和幫助下逃跑。鄭成功獲悉施琅已經逃入清方管轄區後，怒不可遏，把施大宣、施顯處斬。施琅得知父親和弟弟被殺的消息，對鄭成功恨之入骨，死心塌地投靠清朝，一意同鄭氏為敵。
1652年（清順治九年，永曆六年）農曆正月，清海澄守將赫文興向鄭成功投降。二月，鄭軍攻長泰，清朝派遣陳錦率大軍前往救援，兩軍於江東橋展開大戰。鄭成功仗著對閩南地形較為熟識，在江東橋附近安排了許多伏兵，大敗陳錦，殲滅多數清軍，取得江東橋戰役的勝利。不久即攻下長泰。攻克長泰之後，鄭成功集結大軍進攻漳州府城，將之層層包圍。
四月，清朝為解漳州之圍，於是募集百艘船艦進犯廈門，鄭成功遂派陳輝、周瑞等率領百餘艘戰艦迎擊，於崇武大敗清軍，取得崇武戰役的勝利。鄭軍在海上大捷，因而對漳州城的施壓沒有稍減；然而漳州守軍亦相當頑強，使得圍城的勢態持續超過半年。幾個月下來，漳州城內的水糧已竭，士卒、百姓餓死者不計其數。據說當時，城中軍民互相爭奪食物，即使家中有食物者也不敢烹調，因為一旦被發現燃起炊煙的人家就會被搶，更傳說有人吃人肉的慘況發生，史載“城中人自相食，百姓十死其八，兵馬盡皆枵腹”。
同年九月，清軍將領固山額真金礪率領了萬人大軍開抵福建，進入泉州府，鄭成功才下令解除漳州之圍以待敵軍。鄭成功將部隊布置於漳州龍溪古縣，欲用擊敗陳錦的同樣方式，來伏擊金礪軍，但卻遭金礪識破，兩軍展開混戰。鄭軍提督黃山、陳俸、右先鋒鎮廖敬、郭廷、護衛右鎮洪承寵都在激戰中陣亡。鄭軍於交戰失利後，隻能撤退以確保海澄、廈門的安全。清軍趁勝收複南靖、漳浦、平和、詔安四縣。
1653年（清順治十年，永曆七年）農曆四月，金礪進犯海澄，與鄭成功展開激烈戰鬥。在清軍的猛烈炮火之下，鄭成功部隊損失慘重，許多部將戰死；鄭成功見軍隊士氣低落，親臨陣前喊話，也險遭炮擊。五月，鄭成功偵知清軍火藥錢糧不繼，於是誘敵決戰，趁清軍大舉渡河之際，以火攻大破金礪，取得海澄戰役的勝利，海澄得保安全。海澄戰役以後，金礪被清廷召迴京師，雙方再度處於相持局麵。