朱元璋的侄子朱文正率領將士堅守八十五天。至正二十三年（公元1363年）七月，朱元璋統兵二十萬，進發洪都，陳友諒獲悉後，撤出圍軍，迎戰朱元璋，雙方在鄱陽湖展開決戰。
鄱陽湖水戰，從八月二十九日開始，至十月三日結束，進行了三十六天。朱元璋的軍隊充分發揮小船靈活的長處，火攻陳軍，最終取勝，陳友諒被亂箭射死。
1364年元旦，朱元璋稱吳王，建百官司屬，仍以龍鳳紀年，以“皇帝聖旨，吳王令旨”的名義發布命令。因1363年張士誠早已自立為吳王，故曆史上稱張士誠為東吳，朱元璋為西吳。
至正二十四年三月，朱元璋再次到武昌督兵攻城，陳理最終出城投降。在吞並了陳友諒後，朱元璋的下一個目標就是張士誠。
張士誠是泰州（今屬江蘇大半）人，早年販賣私鹽為業。元末發動鹽徒起義，於1354年在高郵稱誠王，建國號為周，建元天。1356年，建都平江（今蘇州）。消滅陳友諒父子後，朱元璋於至正二十五年十月進攻張士誠，一舉攻下通州、興化、鹽城、泰州、高郵、淮安、徐州、宿州、安豐諸州縣，將東吳的勢力趕出江北地區。
至正二十六年五月，朱元璋發表檄文聲討張士誠。檄文列舉了張士誠八大罪狀，除了第四款和第八款與西吳有關外，其餘的全都是指責張士誠背叛元朝。不看開頭和結尾，非常容易使人誤以為是元朝的討伐令。這表明朱元璋已經以順承天命的王自居，準備繼承王朝的正統。
朱元璋的軍隊攻勢迅猛，至正二十六年十一月，杭州、湖州先後投降，平江成為孤城。於是朱元璋以重兵包圍平江，發動平江戰役。
在圍城的同時，朱元璋派廖永忠去滁州接小明王韓林兒到應天來，但在瓜州渡江時悄悄將船底鑿漏，小明王沉於江底。接著，朱元璋宣布不再以龍鳳紀年，稱1367年為吳元年。平江戰役開始時，朱元璋築牆圍城，並造有三層的木塔樓，高過城牆，以弓弩、火銃向城內射擊，還設襄陽炮日夜轟擊。城內一片恐慌，張士誠幾次突圍都以失敗告終。張士誠反複無常，貪圖享受，對部下也十分放縱。平江被圍困的最後一天，張士誠弟弟張士信在城頭督戰，仍不忘享樂，坐在銀椅上飲酒，左右侍奉的人遞桃子給他，結果桃子還沒到口，恰好一炮打來，腦袋被打得粉碎。朱元璋曾多次派人勸降，都被張士誠拒絕。張士誠死守平江，糧盡後，便以老鼠、枯草為食；箭盡了，便以屋瓦為彈。
直至正二十七年（公元1367年）九月初八，朱元璋率軍攻入平江城，張士誠則展開巷戰相抵抗。最後，張士誠被俘，解往應天。朱元璋問話，他不搭理；李善長問他，他則破口謾罵。朱元璋氣極，命手下衛士以亂棍打死張士誠，連屍骨都燒成灰。當時張士誠47歲，東吳滅亡。
消滅東吳張士誠後，朱元璋大體上占據了今天的湖北、湖南、河南東部、江西、安徽、江蘇和浙江，這些是全國最富庶、人口最稠密的地區。因此，進行大規模南征北伐的時機成熟了。
當時南方的形勢是方國珍占據浙東、陳友定據有福建、明玉珍控製著四川，廣東和廣西則仍處在元朝統治中。在平江戰役快結束之時，朱元璋已派參政朱亮祖率兵進攻方國珍，然後又命湯和為征南將軍，從寧波進攻方國珍，方國珍於至正二十七年（公元1367年）十二月歸降。與此同時，朱元璋與劉基細細商定了北伐計劃。此時常遇春提議：直取大都，以其精兵消滅元朝的疲卒，占領大都後，分兵出擊，則大功告成。為此，朱元璋不讚成，他認為大都是元朝經營了上百年的都城，防禦工事堅固，孤軍深入進攻，太過危險，應先取山東，再占河南，折攻潼關，取得東西南三方麵的軍事要點，然後再攻取大都，必將成功。諸將對此表示讚同。
於是，朱元璋以徐達為征虜大將軍，統率全軍；以常遇春為副將軍，另以參將馮勝、右丞薛顯、參將傅友德各領一軍，全力北伐。
朱元璋再三申明軍紀，告誡出征將士，北伐不是攻城略地，而是推翻蒙元暴政、解除人民痛苦。隨後還發布了由宋濂起草的告北方官吏和人民的檄文，文中提出“驅逐胡虜，恢複中華，立綱陳紀，救濟斯民”的口號，這對中原地區的廣大漢族人民具有很強的號召力；檄文還表示，對於蒙古人和色目人若願為新皇朝臣民，則與中原人民一樣看待。
北伐軍節節勝利，迅速攻下山東諸郡。至正二十八年（公元1368年）四月占領開封，平定河南，同時攻克潼關。八月，攻克元朝首都大都（今北京），元順帝見孤城難守，於是帶著後妃太子慌忙棄城逃走，奔向漠北，統治中原長達九十九年的蒙元被趕出了中原。
在南征北伐不斷取得勝利的情況下，至正二十八（公元1368年）正月，40歲的朱元璋告祀天地，於應天南郊登基，建國號大明，改元洪武，以應天為南京。
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經過十六年的征戰討伐，朱元璋終於實現了自己的夢想，“驅逐胡虜，恢複中華”，從一個橫笛牛背的牧童、小行僧，成為明朝的開國皇帝。
1371年，明軍入川，夏主明升暗降，四川平定。1381年，朱元璋命傅友德、沐英、藍玉進攻雲南，次年攻破大理，基成上完成了南方的統一。1387年，馮勝、傅友德、藍玉奉命進攻遼東元朝殘將納哈出，納哈出無路可走，隻好投降，遼東平定。至此，除漠北草原和新疆等地外，全國已基本上統一。
明朝建立伊始，中華大地經過近二十年戰亂的破壞，一片凋敝。對此情形，朱元璋實行了發展生產，與民休息的政策。1368年，朱元璋稱帝不久，外地州縣官來朝見，朱元璋對他們說：“天下初定，老百姓財力困乏，像剛會飛的鳥，不可拔它的羽毛；如同新栽的樹，不可動搖它的根。現在重要的是休養生息”。
1370年，朱元璋接受大臣建議，鼓勵開墾荒地，並下令：北方郡縣荒蕪田地，不限畝數，全部免三年租稅。他還采取強製手段，把人多地少地區的農民遷往地廣人稀的地區；對於墾荒者，由政府供給耕牛、農具和種子；並規定免稅三年，所墾之地歸墾荒者所有；還規定，農民有田五至十畝的，必須栽種桑、棉、麻各半畝，有田十畝以上者加倍種植。這些措施大大激發了農民墾荒的積極性。
除了民屯外，明初還有軍屯和商屯。軍屯由衛所管理，官府提供耕牛和農具。明軍士屯守比例是：邊地軍隊三分守城，七分屯田；內地軍隊二分守城，八分屯田。軍糧基本上自給自足。商屯是指商人在邊境雇人屯田，就地交糧，省去了販運費用，獲利更豐。商屯的實行，解決了軍糧問題，同時也開發了邊疆。
為了恢複和發展生產，朱元璋十分重視興修水利和賑濟災荒。在即位之初，朱元璋就下令，凡是百姓提出有關水利的建議，地方官吏須及時奏報，否則加以處罰。到1395年，全國共開塘堰40987處，疏通河流4162道，成績卓然。朱元璋出身農民，深知災荒給農民造成的痛苦，在他即位後，常常減免受災和受戰爭影響的地區的農民的賦稅，或給以救濟。
朱元璋還十分愛惜民力，提倡節儉。他即位後，在應天修建宮室，隻求堅固耐用，不求奇巧華麗，還讓人在牆上畫了許多曆史故事，以提醒自己。按慣例，朱元璋使用的車輿、器具等物，應該用黃金裝飾，朱元璋下令全部以銅代替。主管的官員報告說用不了很多黃金，朱元璋卻說，他不是吝惜這點黃金，而是提倡節儉，自己應作為典範。在朱元璋積極措施的推動下，農民生產熱忱高漲。明初農業發展迅速，元末農村的殘破景象得以改觀。農業生產的恢複發展，促進明代手工業和商業的發展。朱元璋的休養生息政策鞏固了新王朝的統治，穩定了農民生活，促進了生產的發展。
明初，官僚機構基本上沿襲了元朝，朱元璋逐漸認識到其中的弊病，於是進行了改革。
首先是廢除行省製。1376年，朱元璋宣布廢除行中書省，設立承宣布政使司、都指揮使司和提刑按察使司，分別擔負行中書省的職責，三者分立又互相牽製，防止了地方權力過重。
在軍事上，朱元璋廢除了管理全國軍事的大都督府，將其分為中、左、前、後、右五軍都督府，並和兵部互相牽製。兵部有權頒發命令，但是不直接統帥軍隊，都督府掌管軍隊的管理和訓練，但是沒有調遣軍隊的權力。這樣，軍權便集於皇帝之手。
在中央機構改革的重點是廢除丞相製。明初中書省負責處理天下政務，地位最高。其長官為左、右丞相，位高權重，丞相極易與皇帝發生矛盾，明朝時以胡惟庸任相後最甚。
胡惟庸是鳳陽定遠人，1373年由右丞相升任左丞相。胡門生故吏遍於朝野，形成一個勢力集團，威脅皇權。1378年，朱元璋對中書省采取行動。一天，胡惟庸的兒子騎馬在大街上橫衝直撞，結果跌落馬下，被一輛過路的馬車壓了，胡惟庸將馬夫抓住，隨即殺死。朱元璋十分生氣。十一月又發生了占城貢使事件。占城貢使到南京進貢，把象、馬趕到皇城門口，被守門的太監發現，報與朱元璋，朱元璋大怒，命令將左丞相胡惟庸和右丞相汪廣洋抓進監獄。但是，兩丞相不願承擔罪責，便推說接待貢使是禮部的職責，於是，朱元璋便把禮部官員也全部關了起來。
兩相入獄，禦史們理解了皇上的意圖，便群起攻擊胡惟庸專權結黨。於是，1380年，朱元璋以擅權枉法的罪名處死了胡惟庸和有關的官員，同時宣布廢除中書省，以後不再設丞相。
朱元璋以專權枉法之罪殺了胡惟庸後，胡案就成為他打擊異己的武器，以致受牽連而被殺者達三萬多人，最後太師韓國公李善長也受牽連，77歲的李善長全家被殺。
接著，朱元璋又於1393年殺掉功臣藍玉。藍玉是明朝開國大將，被朱元璋封為涼國公。1391年，四川建昌發生叛亂，朱元璋命藍玉討伐，臨行前，朱元璋麵授機宜，命藍玉手下將領退下，連說三次，竟無一人動身，然而藍玉一揮手，他們卻立刻沒了身影。這使朱元璋下決心要除掉藍玉。
1392年的一天，早朝快結束時，錦衣衛指揮使參奏藍玉謀反，朱元璋隨即令人將其拿下，並由吏部審訊。當吏部尚書詹徽令藍玉招出同黨時，藍玉大唿：“詹徽就是我的同黨！”話音未落，武士們便把詹徽拿下，審判官們目瞪口呆，不再審了。三天後，朱元璋將藍玉殺死，爾後，就是大規模的清洗和株連。胡、藍兩案，前後共殺四萬人。
對於朱元璋的濫殺，皇太子朱標深表反對，曾進諫說：“陛下誅戮過濫，恐傷和氣。”當時朱元璋沒有說話。第二天，他故意把長滿刺的荊棘放在地上，命太子揀起。朱標怕刺手，沒有立刻去揀，於是朱元璋說：“你怕刺不敢揀，我把這些刺去掉，再交給你，難道不好嗎？現在我殺的都是對國家有危險的人，除去他們，你才能坐穩江山。”然而朱標卻說：“有什麽樣的皇帝，就會有什麽樣的臣民。”朱元璋大怒，拿起椅子就扔向太子，朱標隻好趕緊逃走。
鄱陽湖水戰，從八月二十九日開始，至十月三日結束，進行了三十六天。朱元璋的軍隊充分發揮小船靈活的長處，火攻陳軍，最終取勝，陳友諒被亂箭射死。
1364年元旦，朱元璋稱吳王，建百官司屬，仍以龍鳳紀年，以“皇帝聖旨，吳王令旨”的名義發布命令。因1363年張士誠早已自立為吳王，故曆史上稱張士誠為東吳，朱元璋為西吳。
至正二十四年三月，朱元璋再次到武昌督兵攻城，陳理最終出城投降。在吞並了陳友諒後，朱元璋的下一個目標就是張士誠。
張士誠是泰州（今屬江蘇大半）人，早年販賣私鹽為業。元末發動鹽徒起義，於1354年在高郵稱誠王，建國號為周，建元天。1356年，建都平江（今蘇州）。消滅陳友諒父子後，朱元璋於至正二十五年十月進攻張士誠，一舉攻下通州、興化、鹽城、泰州、高郵、淮安、徐州、宿州、安豐諸州縣，將東吳的勢力趕出江北地區。
至正二十六年五月，朱元璋發表檄文聲討張士誠。檄文列舉了張士誠八大罪狀，除了第四款和第八款與西吳有關外，其餘的全都是指責張士誠背叛元朝。不看開頭和結尾，非常容易使人誤以為是元朝的討伐令。這表明朱元璋已經以順承天命的王自居，準備繼承王朝的正統。
朱元璋的軍隊攻勢迅猛，至正二十六年十一月，杭州、湖州先後投降，平江成為孤城。於是朱元璋以重兵包圍平江，發動平江戰役。
在圍城的同時，朱元璋派廖永忠去滁州接小明王韓林兒到應天來，但在瓜州渡江時悄悄將船底鑿漏，小明王沉於江底。接著，朱元璋宣布不再以龍鳳紀年，稱1367年為吳元年。平江戰役開始時，朱元璋築牆圍城，並造有三層的木塔樓，高過城牆，以弓弩、火銃向城內射擊，還設襄陽炮日夜轟擊。城內一片恐慌，張士誠幾次突圍都以失敗告終。張士誠反複無常，貪圖享受，對部下也十分放縱。平江被圍困的最後一天，張士誠弟弟張士信在城頭督戰，仍不忘享樂，坐在銀椅上飲酒，左右侍奉的人遞桃子給他，結果桃子還沒到口，恰好一炮打來，腦袋被打得粉碎。朱元璋曾多次派人勸降，都被張士誠拒絕。張士誠死守平江，糧盡後，便以老鼠、枯草為食；箭盡了，便以屋瓦為彈。
直至正二十七年（公元1367年）九月初八，朱元璋率軍攻入平江城，張士誠則展開巷戰相抵抗。最後，張士誠被俘，解往應天。朱元璋問話，他不搭理；李善長問他，他則破口謾罵。朱元璋氣極，命手下衛士以亂棍打死張士誠，連屍骨都燒成灰。當時張士誠47歲，東吳滅亡。
消滅東吳張士誠後，朱元璋大體上占據了今天的湖北、湖南、河南東部、江西、安徽、江蘇和浙江，這些是全國最富庶、人口最稠密的地區。因此，進行大規模南征北伐的時機成熟了。
當時南方的形勢是方國珍占據浙東、陳友定據有福建、明玉珍控製著四川，廣東和廣西則仍處在元朝統治中。在平江戰役快結束之時，朱元璋已派參政朱亮祖率兵進攻方國珍，然後又命湯和為征南將軍，從寧波進攻方國珍，方國珍於至正二十七年（公元1367年）十二月歸降。與此同時，朱元璋與劉基細細商定了北伐計劃。此時常遇春提議：直取大都，以其精兵消滅元朝的疲卒，占領大都後，分兵出擊，則大功告成。為此，朱元璋不讚成，他認為大都是元朝經營了上百年的都城，防禦工事堅固，孤軍深入進攻，太過危險，應先取山東，再占河南，折攻潼關，取得東西南三方麵的軍事要點，然後再攻取大都，必將成功。諸將對此表示讚同。
於是，朱元璋以徐達為征虜大將軍，統率全軍；以常遇春為副將軍，另以參將馮勝、右丞薛顯、參將傅友德各領一軍，全力北伐。
朱元璋再三申明軍紀，告誡出征將士，北伐不是攻城略地，而是推翻蒙元暴政、解除人民痛苦。隨後還發布了由宋濂起草的告北方官吏和人民的檄文，文中提出“驅逐胡虜，恢複中華，立綱陳紀，救濟斯民”的口號，這對中原地區的廣大漢族人民具有很強的號召力；檄文還表示，對於蒙古人和色目人若願為新皇朝臣民，則與中原人民一樣看待。
北伐軍節節勝利，迅速攻下山東諸郡。至正二十八年（公元1368年）四月占領開封，平定河南，同時攻克潼關。八月，攻克元朝首都大都（今北京），元順帝見孤城難守，於是帶著後妃太子慌忙棄城逃走，奔向漠北，統治中原長達九十九年的蒙元被趕出了中原。
在南征北伐不斷取得勝利的情況下，至正二十八（公元1368年）正月，40歲的朱元璋告祀天地，於應天南郊登基，建國號大明，改元洪武，以應天為南京。
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經過十六年的征戰討伐，朱元璋終於實現了自己的夢想，“驅逐胡虜，恢複中華”，從一個橫笛牛背的牧童、小行僧，成為明朝的開國皇帝。
1371年，明軍入川，夏主明升暗降，四川平定。1381年，朱元璋命傅友德、沐英、藍玉進攻雲南，次年攻破大理，基成上完成了南方的統一。1387年，馮勝、傅友德、藍玉奉命進攻遼東元朝殘將納哈出，納哈出無路可走，隻好投降，遼東平定。至此，除漠北草原和新疆等地外，全國已基本上統一。
明朝建立伊始，中華大地經過近二十年戰亂的破壞，一片凋敝。對此情形，朱元璋實行了發展生產，與民休息的政策。1368年，朱元璋稱帝不久，外地州縣官來朝見，朱元璋對他們說：“天下初定，老百姓財力困乏，像剛會飛的鳥，不可拔它的羽毛；如同新栽的樹，不可動搖它的根。現在重要的是休養生息”。
1370年，朱元璋接受大臣建議，鼓勵開墾荒地，並下令：北方郡縣荒蕪田地，不限畝數，全部免三年租稅。他還采取強製手段，把人多地少地區的農民遷往地廣人稀的地區；對於墾荒者，由政府供給耕牛、農具和種子；並規定免稅三年，所墾之地歸墾荒者所有；還規定，農民有田五至十畝的，必須栽種桑、棉、麻各半畝，有田十畝以上者加倍種植。這些措施大大激發了農民墾荒的積極性。
除了民屯外，明初還有軍屯和商屯。軍屯由衛所管理，官府提供耕牛和農具。明軍士屯守比例是：邊地軍隊三分守城，七分屯田；內地軍隊二分守城，八分屯田。軍糧基本上自給自足。商屯是指商人在邊境雇人屯田，就地交糧，省去了販運費用，獲利更豐。商屯的實行，解決了軍糧問題，同時也開發了邊疆。
為了恢複和發展生產，朱元璋十分重視興修水利和賑濟災荒。在即位之初，朱元璋就下令，凡是百姓提出有關水利的建議，地方官吏須及時奏報，否則加以處罰。到1395年，全國共開塘堰40987處，疏通河流4162道，成績卓然。朱元璋出身農民，深知災荒給農民造成的痛苦，在他即位後，常常減免受災和受戰爭影響的地區的農民的賦稅，或給以救濟。
朱元璋還十分愛惜民力，提倡節儉。他即位後，在應天修建宮室，隻求堅固耐用，不求奇巧華麗，還讓人在牆上畫了許多曆史故事，以提醒自己。按慣例，朱元璋使用的車輿、器具等物，應該用黃金裝飾，朱元璋下令全部以銅代替。主管的官員報告說用不了很多黃金，朱元璋卻說，他不是吝惜這點黃金，而是提倡節儉，自己應作為典範。在朱元璋積極措施的推動下，農民生產熱忱高漲。明初農業發展迅速，元末農村的殘破景象得以改觀。農業生產的恢複發展，促進明代手工業和商業的發展。朱元璋的休養生息政策鞏固了新王朝的統治，穩定了農民生活，促進了生產的發展。
明初，官僚機構基本上沿襲了元朝，朱元璋逐漸認識到其中的弊病，於是進行了改革。
首先是廢除行省製。1376年，朱元璋宣布廢除行中書省，設立承宣布政使司、都指揮使司和提刑按察使司，分別擔負行中書省的職責，三者分立又互相牽製，防止了地方權力過重。
在軍事上，朱元璋廢除了管理全國軍事的大都督府，將其分為中、左、前、後、右五軍都督府，並和兵部互相牽製。兵部有權頒發命令，但是不直接統帥軍隊，都督府掌管軍隊的管理和訓練，但是沒有調遣軍隊的權力。這樣，軍權便集於皇帝之手。
在中央機構改革的重點是廢除丞相製。明初中書省負責處理天下政務，地位最高。其長官為左、右丞相，位高權重，丞相極易與皇帝發生矛盾，明朝時以胡惟庸任相後最甚。
胡惟庸是鳳陽定遠人，1373年由右丞相升任左丞相。胡門生故吏遍於朝野，形成一個勢力集團，威脅皇權。1378年，朱元璋對中書省采取行動。一天，胡惟庸的兒子騎馬在大街上橫衝直撞，結果跌落馬下，被一輛過路的馬車壓了，胡惟庸將馬夫抓住，隨即殺死。朱元璋十分生氣。十一月又發生了占城貢使事件。占城貢使到南京進貢，把象、馬趕到皇城門口，被守門的太監發現，報與朱元璋，朱元璋大怒，命令將左丞相胡惟庸和右丞相汪廣洋抓進監獄。但是，兩丞相不願承擔罪責，便推說接待貢使是禮部的職責，於是，朱元璋便把禮部官員也全部關了起來。
兩相入獄，禦史們理解了皇上的意圖，便群起攻擊胡惟庸專權結黨。於是，1380年，朱元璋以擅權枉法的罪名處死了胡惟庸和有關的官員，同時宣布廢除中書省，以後不再設丞相。
朱元璋以專權枉法之罪殺了胡惟庸後，胡案就成為他打擊異己的武器，以致受牽連而被殺者達三萬多人，最後太師韓國公李善長也受牽連，77歲的李善長全家被殺。
接著，朱元璋又於1393年殺掉功臣藍玉。藍玉是明朝開國大將，被朱元璋封為涼國公。1391年，四川建昌發生叛亂，朱元璋命藍玉討伐，臨行前，朱元璋麵授機宜，命藍玉手下將領退下，連說三次，竟無一人動身，然而藍玉一揮手，他們卻立刻沒了身影。這使朱元璋下決心要除掉藍玉。
1392年的一天，早朝快結束時，錦衣衛指揮使參奏藍玉謀反，朱元璋隨即令人將其拿下，並由吏部審訊。當吏部尚書詹徽令藍玉招出同黨時，藍玉大唿：“詹徽就是我的同黨！”話音未落，武士們便把詹徽拿下，審判官們目瞪口呆，不再審了。三天後，朱元璋將藍玉殺死，爾後，就是大規模的清洗和株連。胡、藍兩案，前後共殺四萬人。
對於朱元璋的濫殺，皇太子朱標深表反對，曾進諫說：“陛下誅戮過濫，恐傷和氣。”當時朱元璋沒有說話。第二天，他故意把長滿刺的荊棘放在地上，命太子揀起。朱標怕刺手，沒有立刻去揀，於是朱元璋說：“你怕刺不敢揀，我把這些刺去掉，再交給你，難道不好嗎？現在我殺的都是對國家有危險的人，除去他們，你才能坐穩江山。”然而朱標卻說：“有什麽樣的皇帝，就會有什麽樣的臣民。”朱元璋大怒，拿起椅子就扔向太子，朱標隻好趕緊逃走。