章武二年夏六月，東吳的陸遜在猇亭彝陵地區大破蜀軍，劉備奔迴白帝城，趙雲則引兵據守。當馬良得知大軍已敗，懊悔不已，將孔明的忠告奏報給劉備。劉備歎息道：“如果我早聽丞相的話，就不會落到今天這個地步！我現在還有什麽麵目再迴成都見群臣呢？”於是，他傳旨在白帝城駐紮，並將館驛改為永安宮。當得知馮習、張南、傅彤、程畿、沙摩柯等人都已為國捐軀，劉備傷感不已。
又有近臣上奏說：“黃權帶著江北的軍隊投降了魏國，陛下可以將他的家屬送交有關部門問罪。”劉備卻說：“黃權被吳兵隔斷在江北岸，想迴蜀國卻無路可走，無奈之下才投降魏國。這是我辜負了黃權，不是黃權辜負了我。為什麽要懲罰他的家屬呢？”於是，他仍然給予黃權的家屬祿米以供養他們。
另一方麵，黃權投降魏國後，被諸將領引見給曹丕。曹丕問：“你現在投降我，是想要追慕陳平、韓信的功業嗎？”黃權含淚迴答：“我深受蜀帝的恩遇，他讓我督領諸軍在江北，但被陸遜阻絕斷了迴路。我迴蜀國無路，投降吳國又不可能，所以才來投奔陛下。我這個敗軍之將，能夠免於一死就已經很幸運了，怎麽敢追慕古人呢？”曹丕聽後大喜，便拜黃權為鎮南將軍，但黃權堅決推辭不受。
忽然有近臣上奏說：“有細作從蜀中來報，說蜀主已經將黃權的家屬全部誅戮。”但黃權卻堅信：“我與蜀主推誠相信任，他知道我的本心，是一定不會殺我的家人的。”曹丕也相信了他的話。然而後人有詩責備黃權說：“降吳不可能卻降了曹，忠義又怎能侍奉兩朝？可歎黃權隻惜一死，但曆史的筆法不會輕易饒恕他。”
曹丕問賈詡：“我想要一統天下，應該先取蜀國還是先取吳國呢？”賈詡迴答：“劉備有雄才大略，再加上諸葛亮善於治國；東吳的孫權能識虛實，陸遜現在屯兵於險要之地，隔江泛湖都難以迅速謀取。以我看來，我們的將領中都沒有能與孫權、劉備匹敵的。即使以陛下的天威臨之，也不見得有萬全之勢。我們隻可持守現狀，等待兩國發生變化。”但曹丕卻說：“我已經派遣了三路大軍去伐吳，怎麽會不勝呢？”尚書劉曄卻說：“最近東吳的陸遜新破了蜀軍七十萬大軍，他們上下齊心，再加上有江湖之險作為阻隔，我們不能倉促製敵。陸遜多謀善斷，必定有所準備。”曹丕問：“你之前勸我伐吳，現在又勸我別伐吳，這是為什麽呢？”劉曄迴答：“因為時勢不同了。以前東吳多次敗給蜀國，士氣受挫，所以可以攻擊；但現在他們已經大獲全勝，士氣倍增，不易攻打。”然而曹丕卻堅定地說：“我的決心已定，你不要再說了。”於是，他親自率領禦林軍去接應三路兵馬。
早有哨馬報告說東吳已經有所準備：呂範引兵拒住曹休，諸葛瑾引兵在南郡拒住曹真，朱桓引兵當住濡須以拒曹仁。劉曄再次提醒：“既然他們已有準備，我們再去恐怕沒有益處。”但曹丕仍然不聽勸告，執意引兵前往。
此時吳國的將領朱桓年僅二十七歲卻極有膽略和智謀，深受孫權的喜愛。他當時正在濡須督軍。當得知曹仁率領大軍去取羨溪時，他果斷地調撥全部兵力去守把羨溪隻留下五千騎兵守城。忽然有報告說曹仁派遣大將常雕以及諸葛虔、王雙等人率領五萬精兵直奔濡須城而來。眾軍都感到恐懼不安，但朱桓卻拔劍而起說道：“勝負在於將領的智勇而不在士兵的數量多少。《兵法》上說：‘客兵數量是主兵的兩倍而主兵仍能以少勝多。’現在曹仁千裏跋涉而來人馬疲憊不堪。我們占據高城麵臨大江背靠山險之地以逸待勞以主製客這是百戰百勝的優勢啊！即使曹丕親自前來也不足為懼更何況是曹仁等人呢！”於是他傳令全軍偃旗息鼓裝作無人防守的樣子等待敵人的到來。
先鋒常雕率領精兵前來攻取濡須城，但當他看到城上並無軍馬時，便催軍急進。然而，在離城不遠的地方，突然一聲炮響，旌旗齊豎，朱桓橫刀飛馬而出，直接與常雕交戰。戰鬥不到三個迴合，朱桓便一刀將常雕斬於馬下。吳兵乘勢衝殺，魏兵大敗，死亡無數。朱桓大勝，繳獲了大量的旌旗、軍器和戰馬。
曹仁隨後領兵到來，但吳兵從羨溪方向殺出，曹仁也遭遇了大敗。他迴到魏主那裏，詳細奏報了戰敗的情況，曹丕聽後大驚。正在商議對策時，探馬又報來消息：“曹真、夏侯尚圍攻南郡，但被陸遜的內外夾攻打敗。”話還沒說完，又有探馬來報：“曹休也被呂範擊敗。”曹丕聽到三路兵馬都敗了，長歎一聲：“我沒有聽賈詡、劉曄的話，果然有此大敗！”當時正值夏天，疫病流行，魏軍死亡了六七成，曹丕隻好引軍退迴洛陽。從此，吳、魏之間的關係更加緊張。
在永安宮，劉備染病不起，病情日益嚴重。到了章武三年夏四月，他自知病入膏肓，又因為思念關羽和張飛而病情加重。他兩眼昏花，不願見侍從之人，於是叱退左右，獨自躺在龍榻之上。突然陰風驟起，將燈吹得搖搖欲墜，燈火時明時暗。在燈影下，他看到了關羽和張飛的身影。劉備大驚問：“二弟原來還在？”關羽迴答說：“我們不是人，是鬼。上帝因為我們平生不失信義，所以封我們為神。哥哥與我們相聚的日子不遠了。”劉備聽後大哭一場，突然驚醒過來，發現二弟已經不見了。他詢問身邊的人現在是什麽時候，得知已是三更時分。劉備歎息道：“我不久於人世了！”於是他派遣使者前往成都請諸葛亮、李嚴等人來永安宮聽受遺命。
諸葛亮等人到達永安宮後看到劉備病危的樣子都感到十分悲痛。劉備請諸葛亮坐在龍榻之側撫著他的背說：“我自從得到你的輔佐才成就了帝業。可惜我智識淺陋沒有采納你的建議才導致了失敗和病痛。我知道自己快死了我的兒子劉禪還年幼我隻能把大事托付給你。”說完淚流滿麵。諸葛亮也哭泣著說：“願陛下保重身體以符合天下人的期望！”劉備又看了看旁邊的馬謖對諸葛亮說：“你覺得馬謖的才能如何？”諸葛亮迴答說：“他也是當世的英才。”但劉備卻搖頭說：“不對。我看這個人言過其實不能重用。你要深入考察他。”交代完這些事情後劉備又傳旨召集群臣入殿寫了遺詔遞給諸葛亮並歎息道：“我雖然沒讀多少書但也知道一些大道理。聖人說：‘鳥快要死的時候它的叫聲是悲哀的；人快要死的時候他說的話是善意的。’我本來想和你一起消滅曹賊共同扶持漢室但不幸中途而別。請你把遺詔交給太子劉禪並告訴他不要輕視這些話。所有事情都希望你能教導他！”諸葛亮等人哭著跪在地上說：“願陛下保重身體！我們一定竭盡全力輔佐太子以報答陛下的知遇之恩！”劉備又命內侍扶起諸葛亮一手掩淚一手握著他的手說：“我就要死了有心腹之言要告訴你！”諸葛亮問：“有什麽聖諭？”劉備哭泣著說：“你的才能是曹丕的十倍一定能安邦定國完成大業。如果劉禪可以輔佐你就輔佐他；如果他不成才你可以自己成為成都的主人。”諸葛亮聽後汗流浹背手足失措哭著跪在地上說：“我怎麽敢不竭盡全力效忠貞之節以死相報呢！”說完磕頭流血不止。劉備又請諸葛亮坐在榻上叫來劉永和劉理兩個兒子吩咐他們說：“你們都要記住我的話：我死後你們兄弟三人都要像對待父親一樣對待丞相不可怠慢。”說完又讓兩個兒子一起拜見諸葛亮。他們拜完後諸葛亮說：“即使我肝腦塗地也難以報答陛下的知遇之恩啊！”
劉備對眾官員說：“我已經把兒子托付給丞相了，讓他像對待父親一樣侍奉丞相。你們所有人都不可以怠慢，辜負我的期望。”他又特別囑咐趙雲說：“我和你從患難中一路走來，沒想到會在這裏分別。請你念及我們的舊情，時刻照顧我的兒子，不要辜負我的話。”趙雲哭著拜謝道：“我一定會竭盡全力效勞！”劉備又對眾官員說：“我不能一一囑咐你們每個人了，希望你們都能自愛。”說完這些話後，劉備就去世了，享年六十三歲。這時是章武三年的夏四月二十四日。後來杜甫有詩感歎說：劉備出兵窺視東吳向三峽進軍，最終在永安宮去世。想象他的翠華儀仗在空山之外，玉殿虛無縹緲在野寺之中。古廟裏的杉鬆樹上巢居著水鶴，每逢祭祀的時候村翁們都會前來。武侯祠的屋宇長存鄰近，君臣一體的祭祀相同。
劉備去世後，文武百官都感到非常悲痛。諸葛亮率領眾官員護送劉備的靈柩迴到成都，太子劉禪出城迎接，將靈柩安置在正殿之內。舉行哀悼儀式並宣讀遺詔後，劉禪開始處理政務。遺詔中說：我剛得病時，隻是拉肚子，後來轉為其他病症，幾乎無法自救。我聽說“人到了五十歲去世，就不算是夭折”。我現在已經六十多歲了，死也沒有什麽遺憾。隻是掛念你們兄弟。要努力啊！不要因為惡事小而去做，也不要因為善事小而不去做。隻有賢能和德行，才能讓人信服，你父親我德行淺薄，不足以效仿。你和丞相一起共事，要像對待父親一樣侍奉他，不要懈怠！不要忘記！你們兄弟要更加追求顯達。這是我的至囑！
眾官員讀完遺詔後，諸葛亮說：“國家不能一天沒有君主。請立即立太子劉禪為皇帝，以繼承漢室正統。”於是劉禪即位為皇帝，改年號為建興。諸葛亮被封為武鄉侯，兼任益州牧。劉備被安葬在惠陵，諡號為昭烈皇帝。尊皇後吳氏為皇太後，諡甘夫人為昭烈皇後，糜夫人也被追諡為皇後。對群臣進行升賞，大赦天下。
這個消息很快被魏軍探知並報迴中原。近臣將此事奏報給魏主曹丕，曹丕大喜說：“劉備已經死了，我再也不用擔心了。我們何不趁他們國家沒有君主的時候起兵攻打他們呢？”賈詡勸諫說：“雖然劉備已經死了，但他一定會把兒子托付給諸葛亮。諸葛亮感激劉備的知遇之恩，一定會盡心竭力輔佐新君。陛下不能倉促出兵攻打他們。”正說著，忽然有一個人從班部中挺身而出說：“如果不趁這個時候進兵，還要等到什麽時候呢？”大家一看，原來是司馬懿。曹丕大喜，於是向司馬懿詢問計策。司馬懿說：“如果隻從我們這裏起兵，很難迅速取勝。我們需要用五路大軍從四麵夾攻，讓諸葛亮首尾不能相顧，然後才能圖謀成功。”
曹丕問是哪五路大軍，司馬懿說：“我們可以寫一封信給遼東鮮卑國的國王軻比能，用金帛賄賂他，讓他起兵十萬從旱路攻取西平關：這是第一路。再寫一封信派使者帶著官誥賞賜直接進入南蠻，讓蠻王孟獲起兵十萬攻打益州、永昌、牂牁、越巂四郡以攻擊西川的南部：這是第二路。再派使者去吳國修好關係並許諾割讓土地讓他們起兵十萬攻打兩川峽口直接攻取涪城：這是第三路。還可以派使者去降將孟達那裏讓他起上庸兵十萬從西麵攻打漢中：這是第四路。最後命令大將軍曹真為大都督領兵十萬從京兆直接出陽平關攻取西川：這是第五路。總共五十萬大軍五路並進即使諸葛亮有呂望的才能又怎麽能抵擋得住呢？”曹丕大喜隨即秘密派遣四位能言善辯的官員作為使者前去同時任命曹真為大都督領兵十萬直接攻取陽平關。此時張遼等一班舊將都已經被封為列侯駐守在冀州、徐州、青州以及合淝等地據守關隘因此沒有被調用。
蜀漢後主劉禪自即位以來，許多舊臣相繼病故，無法一一細述。所有朝廷的選拔官員、財政、訴訟等事務，都交由諸葛丞相來裁決處理。當時劉禪尚未立皇後，孔明與群臣建議說：“已故車騎將軍張飛的女兒非常賢淑，年方十七歲，可以立為正宮皇後。”劉禪便采納了這個建議。
建興元年秋八月，忽然有邊境報告說：“魏國調動了五路大軍來攻取西川：第一路是曹真為大都督，起兵十萬攻打陽平關；第二路是叛將孟達，帶領上庸十萬兵馬，侵犯漢中；第三路是東吳孫權，出動十萬精兵，從峽口攻入川中；第四路是蠻王孟獲，帶領十萬蠻兵，侵犯益州四郡；第五路是番王軻比能，帶領十萬羌兵，進犯西平關。這五路兵馬都非常強大。已經先告知了丞相，但不知為何，丞相數日沒有出麵處理政務。”
劉禪聽完後大驚，立刻派遣近侍帶著旨意去召孔明入朝。使者去了半天，迴報說：“丞相府的人說丞相生病了不能出來。”劉禪更加慌張。第二天，又命令黃門侍郎董允、諫議大夫杜瓊去丞相的臥榻前告知這個緊急情況。董允和杜瓊到了丞相府前，卻都未能進入。
杜瓊說：“先帝把國家大事托付給丞相，現在皇上剛剛即位，就遭到曹丕五路兵馬的侵犯，軍情萬分緊急，丞相為什麽推病不出？”過了很久，門吏傳來丞相的命令說：“我的病稍微好點了，明天會到都堂去議事。”董允和杜瓊隻能歎息而迴。
到了第二天，許多官員又來到丞相府前等候。從早到晚都不見孔明出來。官員們都感到惶恐不安隻能散去。杜瓊進宮向劉禪奏報說：“請陛下親自前往丞相府詢問計策。”劉禪隨即帶領多官進入宮中啟奏皇太後。
太後聽到這個消息後非常驚慌說：“丞相為什麽會這樣？這不是辜負了先帝的托付嗎！我應該親自去一趟。”董允奏道：“娘娘不能輕率前往。我猜想丞相必有高明的見解且待皇上先去詢問。如果丞相確實有怠慢之處再請娘娘在太廟中召見丞相問罪也不遲。”太後聽從了董允的建議。
第二天劉禪親自乘車來到相府。門吏看到皇帝駕到慌忙跪拜在地迎接。劉禪問道：“丞相在哪裏？”門吏迴答說：“不知道在哪裏。隻有丞相的命令讓我們擋住百官不得擅自進入。”
劉禪於是下車步行獨自進入第三重門看到孔明正獨自倚著竹杖在小池邊觀魚。劉禪站在孔明身後很久才慢慢地問道：“丞相身體安好嗎？”孔明迴頭看到是劉禪慌忙扔掉竹杖跪拜在地說：“臣罪該萬死！”
劉禪扶起孔明問道：“現在曹丕分兵五路來犯邊境情況萬分危急相父為什麽不肯出府處理政務？”孔明大笑起來扶著劉禪進入內室坐定後奏道：“五路兵馬到來我怎麽會不知道？我並不是在觀魚而是在思考問題。”
劉禪問道：“那我們應該怎麽辦？”孔明說：“羌王軻比能、蠻王孟獲、叛將孟達、魏將曹真這四路兵馬我已經全部退去了。現在隻有孫權這一路兵馬我還有退敵之計但是需要一個能言善辯的人作為使者。因為還沒有找到合適的人選所以我在仔細思考。陛下何必擔憂呢？”
劉禪聽完後又驚又喜說：“相父果然有鬼神莫測的機智啊！請告訴我退兵的策略。”孔明說：“先帝把陛下托付給我我怎麽敢有絲毫怠慢。成都的官員們都不懂得兵法的奧妙關鍵在於要使敵人捉摸不定怎麽能泄露給別人呢？我早就知道西番國王軻比能會引兵進犯西平關我考慮到馬超的祖先世代居住在西川一帶素來得到羌人的信任羌人把馬超當作神威天將軍我已經先派遣一人星夜奔馳傳令讓馬超緊守西平關埋伏四路奇兵每天輪換用兵力來抵抗敵人：這一路不必擔心了。另外南蠻孟獲的兵馬進犯四郡我也已經迅速傳令派遣魏延帶領一支軍隊左出右入右出左入使用疑兵之計。蠻兵隻憑勇猛力量而且多疑心如果看到我們的疑兵必定不敢前進：這一路也不足為慮了。”
諸葛亮又知道孟達會引兵從漢中出擊，而孟達與李嚴曾經有過生死之交，所以當他迴到成都時，留下李嚴鎮守永安宮。諸葛亮已經寫了一封信，模仿李嚴的親筆字跡，派人送給孟達。孟達收到信後，必然會推托生病不出兵，這樣就能使他的軍心渙散：所以這一路也不必擔憂。另外，諸葛亮也知道曹真會引兵進犯陽平關，但陽平關地勢險峻，易守難攻。他已經調派趙雲引一軍守住關隘，隻守不戰。曹真如果看到蜀軍不出戰，不久就會自行撤退：所以這一路也不足為慮。為了確保萬無一失，諸葛亮還秘密調派了關興、張苞兩位將領，各自引兵三萬，駐紮在緊要的地方，作為各路的救應。這些調兵遣將的行動都沒有經過成都，所以沒有人知道。
隻有東吳這一路兵馬，諸葛亮還不確定他們會不會出動。如果看到其他四路兵馬都取得了勝利，蜀中危急，他們必然會來攻打；但如果其他四路兵馬失利了，他們還會願意出動嗎？諸葛亮料想孫權對曹丕三路侵吳的怨恨還未消除，必然不會聽從曹丕的調遣。盡管如此，還是需要派一個能言善辯的人去東吳遊說，向他們闡明利害關係。如果能先說服東吳退兵，那麽其他四路兵馬就不足為懼了。但諸葛亮還沒有找到合適的人選去遊說東吳，所以他一直在考慮這個問題。沒想到劉禪親自來到了相府。
諸葛亮與劉禪共飲了幾杯酒後，送劉禪出府。眾官員都環立在門外，看到劉禪麵帶喜色。劉禪告別了諸葛亮後上車迴朝去了，大家都感到疑惑不定。諸葛亮注意到眾官員中有一個人仰天大笑也麵帶喜色他仔細一看原來是義陽新野人姓鄧名芝字伯苗現任戶部尚書是漢朝司馬鄧禹的後代。諸葛亮暗中讓人留住鄧芝。等其他官員都散去後他請鄧芝到書院中詢問他：“現在蜀、魏、吳三國鼎立我們想要討伐其中兩國一統天下中興漢室應該先攻打哪一國呢？”鄧芝迴答說：“以我的愚見來看魏國雖然是漢朝的賊寇但其勢力強大難以迅速動搖我們應該從長計議徐徐圖之。現在皇上剛剛即位民心尚未安定我們應該與東吳聯合結為唇齒之邦洗刷先帝的舊怨這才是長久之計。不知道丞相的意見如何？”諸葛亮大笑說：“我考慮這個問題已經很久了隻是一直沒有找到合適的人選今天終於找到了！”鄧芝問：“丞相想要我做什麽呢？”諸葛亮說：“我想要派人去結好東吳。你既然能明白我的意圖就一定能不辱使命。這個出使的任務非你莫屬。”鄧芝說：“我才能淺薄恐怕不能勝任這個任務。”諸葛亮說：“我明天會奏請皇上批準就請你走一趟吧千萬不要推辭。”鄧芝答應了諸葛亮的請求後就退下了。到了第二天諸葛亮奏請劉禪批準後派遣鄧芝出使東吳遊說孫權。鄧芝向東吳出發前去完成他的使命。
又有近臣上奏說：“黃權帶著江北的軍隊投降了魏國，陛下可以將他的家屬送交有關部門問罪。”劉備卻說：“黃權被吳兵隔斷在江北岸，想迴蜀國卻無路可走，無奈之下才投降魏國。這是我辜負了黃權，不是黃權辜負了我。為什麽要懲罰他的家屬呢？”於是，他仍然給予黃權的家屬祿米以供養他們。
另一方麵，黃權投降魏國後，被諸將領引見給曹丕。曹丕問：“你現在投降我，是想要追慕陳平、韓信的功業嗎？”黃權含淚迴答：“我深受蜀帝的恩遇，他讓我督領諸軍在江北，但被陸遜阻絕斷了迴路。我迴蜀國無路，投降吳國又不可能，所以才來投奔陛下。我這個敗軍之將，能夠免於一死就已經很幸運了，怎麽敢追慕古人呢？”曹丕聽後大喜，便拜黃權為鎮南將軍，但黃權堅決推辭不受。
忽然有近臣上奏說：“有細作從蜀中來報，說蜀主已經將黃權的家屬全部誅戮。”但黃權卻堅信：“我與蜀主推誠相信任，他知道我的本心，是一定不會殺我的家人的。”曹丕也相信了他的話。然而後人有詩責備黃權說：“降吳不可能卻降了曹，忠義又怎能侍奉兩朝？可歎黃權隻惜一死，但曆史的筆法不會輕易饒恕他。”
曹丕問賈詡：“我想要一統天下，應該先取蜀國還是先取吳國呢？”賈詡迴答：“劉備有雄才大略，再加上諸葛亮善於治國；東吳的孫權能識虛實，陸遜現在屯兵於險要之地，隔江泛湖都難以迅速謀取。以我看來，我們的將領中都沒有能與孫權、劉備匹敵的。即使以陛下的天威臨之，也不見得有萬全之勢。我們隻可持守現狀，等待兩國發生變化。”但曹丕卻說：“我已經派遣了三路大軍去伐吳，怎麽會不勝呢？”尚書劉曄卻說：“最近東吳的陸遜新破了蜀軍七十萬大軍，他們上下齊心，再加上有江湖之險作為阻隔，我們不能倉促製敵。陸遜多謀善斷，必定有所準備。”曹丕問：“你之前勸我伐吳，現在又勸我別伐吳，這是為什麽呢？”劉曄迴答：“因為時勢不同了。以前東吳多次敗給蜀國，士氣受挫，所以可以攻擊；但現在他們已經大獲全勝，士氣倍增，不易攻打。”然而曹丕卻堅定地說：“我的決心已定，你不要再說了。”於是，他親自率領禦林軍去接應三路兵馬。
早有哨馬報告說東吳已經有所準備：呂範引兵拒住曹休，諸葛瑾引兵在南郡拒住曹真，朱桓引兵當住濡須以拒曹仁。劉曄再次提醒：“既然他們已有準備，我們再去恐怕沒有益處。”但曹丕仍然不聽勸告，執意引兵前往。
此時吳國的將領朱桓年僅二十七歲卻極有膽略和智謀，深受孫權的喜愛。他當時正在濡須督軍。當得知曹仁率領大軍去取羨溪時，他果斷地調撥全部兵力去守把羨溪隻留下五千騎兵守城。忽然有報告說曹仁派遣大將常雕以及諸葛虔、王雙等人率領五萬精兵直奔濡須城而來。眾軍都感到恐懼不安，但朱桓卻拔劍而起說道：“勝負在於將領的智勇而不在士兵的數量多少。《兵法》上說：‘客兵數量是主兵的兩倍而主兵仍能以少勝多。’現在曹仁千裏跋涉而來人馬疲憊不堪。我們占據高城麵臨大江背靠山險之地以逸待勞以主製客這是百戰百勝的優勢啊！即使曹丕親自前來也不足為懼更何況是曹仁等人呢！”於是他傳令全軍偃旗息鼓裝作無人防守的樣子等待敵人的到來。
先鋒常雕率領精兵前來攻取濡須城，但當他看到城上並無軍馬時，便催軍急進。然而，在離城不遠的地方，突然一聲炮響，旌旗齊豎，朱桓橫刀飛馬而出，直接與常雕交戰。戰鬥不到三個迴合，朱桓便一刀將常雕斬於馬下。吳兵乘勢衝殺，魏兵大敗，死亡無數。朱桓大勝，繳獲了大量的旌旗、軍器和戰馬。
曹仁隨後領兵到來，但吳兵從羨溪方向殺出，曹仁也遭遇了大敗。他迴到魏主那裏，詳細奏報了戰敗的情況，曹丕聽後大驚。正在商議對策時，探馬又報來消息：“曹真、夏侯尚圍攻南郡，但被陸遜的內外夾攻打敗。”話還沒說完，又有探馬來報：“曹休也被呂範擊敗。”曹丕聽到三路兵馬都敗了，長歎一聲：“我沒有聽賈詡、劉曄的話，果然有此大敗！”當時正值夏天，疫病流行，魏軍死亡了六七成，曹丕隻好引軍退迴洛陽。從此，吳、魏之間的關係更加緊張。
在永安宮，劉備染病不起，病情日益嚴重。到了章武三年夏四月，他自知病入膏肓，又因為思念關羽和張飛而病情加重。他兩眼昏花，不願見侍從之人，於是叱退左右，獨自躺在龍榻之上。突然陰風驟起，將燈吹得搖搖欲墜，燈火時明時暗。在燈影下，他看到了關羽和張飛的身影。劉備大驚問：“二弟原來還在？”關羽迴答說：“我們不是人，是鬼。上帝因為我們平生不失信義，所以封我們為神。哥哥與我們相聚的日子不遠了。”劉備聽後大哭一場，突然驚醒過來，發現二弟已經不見了。他詢問身邊的人現在是什麽時候，得知已是三更時分。劉備歎息道：“我不久於人世了！”於是他派遣使者前往成都請諸葛亮、李嚴等人來永安宮聽受遺命。
諸葛亮等人到達永安宮後看到劉備病危的樣子都感到十分悲痛。劉備請諸葛亮坐在龍榻之側撫著他的背說：“我自從得到你的輔佐才成就了帝業。可惜我智識淺陋沒有采納你的建議才導致了失敗和病痛。我知道自己快死了我的兒子劉禪還年幼我隻能把大事托付給你。”說完淚流滿麵。諸葛亮也哭泣著說：“願陛下保重身體以符合天下人的期望！”劉備又看了看旁邊的馬謖對諸葛亮說：“你覺得馬謖的才能如何？”諸葛亮迴答說：“他也是當世的英才。”但劉備卻搖頭說：“不對。我看這個人言過其實不能重用。你要深入考察他。”交代完這些事情後劉備又傳旨召集群臣入殿寫了遺詔遞給諸葛亮並歎息道：“我雖然沒讀多少書但也知道一些大道理。聖人說：‘鳥快要死的時候它的叫聲是悲哀的；人快要死的時候他說的話是善意的。’我本來想和你一起消滅曹賊共同扶持漢室但不幸中途而別。請你把遺詔交給太子劉禪並告訴他不要輕視這些話。所有事情都希望你能教導他！”諸葛亮等人哭著跪在地上說：“願陛下保重身體！我們一定竭盡全力輔佐太子以報答陛下的知遇之恩！”劉備又命內侍扶起諸葛亮一手掩淚一手握著他的手說：“我就要死了有心腹之言要告訴你！”諸葛亮問：“有什麽聖諭？”劉備哭泣著說：“你的才能是曹丕的十倍一定能安邦定國完成大業。如果劉禪可以輔佐你就輔佐他；如果他不成才你可以自己成為成都的主人。”諸葛亮聽後汗流浹背手足失措哭著跪在地上說：“我怎麽敢不竭盡全力效忠貞之節以死相報呢！”說完磕頭流血不止。劉備又請諸葛亮坐在榻上叫來劉永和劉理兩個兒子吩咐他們說：“你們都要記住我的話：我死後你們兄弟三人都要像對待父親一樣對待丞相不可怠慢。”說完又讓兩個兒子一起拜見諸葛亮。他們拜完後諸葛亮說：“即使我肝腦塗地也難以報答陛下的知遇之恩啊！”
劉備對眾官員說：“我已經把兒子托付給丞相了，讓他像對待父親一樣侍奉丞相。你們所有人都不可以怠慢，辜負我的期望。”他又特別囑咐趙雲說：“我和你從患難中一路走來，沒想到會在這裏分別。請你念及我們的舊情，時刻照顧我的兒子，不要辜負我的話。”趙雲哭著拜謝道：“我一定會竭盡全力效勞！”劉備又對眾官員說：“我不能一一囑咐你們每個人了，希望你們都能自愛。”說完這些話後，劉備就去世了，享年六十三歲。這時是章武三年的夏四月二十四日。後來杜甫有詩感歎說：劉備出兵窺視東吳向三峽進軍，最終在永安宮去世。想象他的翠華儀仗在空山之外，玉殿虛無縹緲在野寺之中。古廟裏的杉鬆樹上巢居著水鶴，每逢祭祀的時候村翁們都會前來。武侯祠的屋宇長存鄰近，君臣一體的祭祀相同。
劉備去世後，文武百官都感到非常悲痛。諸葛亮率領眾官員護送劉備的靈柩迴到成都，太子劉禪出城迎接，將靈柩安置在正殿之內。舉行哀悼儀式並宣讀遺詔後，劉禪開始處理政務。遺詔中說：我剛得病時，隻是拉肚子，後來轉為其他病症，幾乎無法自救。我聽說“人到了五十歲去世，就不算是夭折”。我現在已經六十多歲了，死也沒有什麽遺憾。隻是掛念你們兄弟。要努力啊！不要因為惡事小而去做，也不要因為善事小而不去做。隻有賢能和德行，才能讓人信服，你父親我德行淺薄，不足以效仿。你和丞相一起共事，要像對待父親一樣侍奉他，不要懈怠！不要忘記！你們兄弟要更加追求顯達。這是我的至囑！
眾官員讀完遺詔後，諸葛亮說：“國家不能一天沒有君主。請立即立太子劉禪為皇帝，以繼承漢室正統。”於是劉禪即位為皇帝，改年號為建興。諸葛亮被封為武鄉侯，兼任益州牧。劉備被安葬在惠陵，諡號為昭烈皇帝。尊皇後吳氏為皇太後，諡甘夫人為昭烈皇後，糜夫人也被追諡為皇後。對群臣進行升賞，大赦天下。
這個消息很快被魏軍探知並報迴中原。近臣將此事奏報給魏主曹丕，曹丕大喜說：“劉備已經死了，我再也不用擔心了。我們何不趁他們國家沒有君主的時候起兵攻打他們呢？”賈詡勸諫說：“雖然劉備已經死了，但他一定會把兒子托付給諸葛亮。諸葛亮感激劉備的知遇之恩，一定會盡心竭力輔佐新君。陛下不能倉促出兵攻打他們。”正說著，忽然有一個人從班部中挺身而出說：“如果不趁這個時候進兵，還要等到什麽時候呢？”大家一看，原來是司馬懿。曹丕大喜，於是向司馬懿詢問計策。司馬懿說：“如果隻從我們這裏起兵，很難迅速取勝。我們需要用五路大軍從四麵夾攻，讓諸葛亮首尾不能相顧，然後才能圖謀成功。”
曹丕問是哪五路大軍，司馬懿說：“我們可以寫一封信給遼東鮮卑國的國王軻比能，用金帛賄賂他，讓他起兵十萬從旱路攻取西平關：這是第一路。再寫一封信派使者帶著官誥賞賜直接進入南蠻，讓蠻王孟獲起兵十萬攻打益州、永昌、牂牁、越巂四郡以攻擊西川的南部：這是第二路。再派使者去吳國修好關係並許諾割讓土地讓他們起兵十萬攻打兩川峽口直接攻取涪城：這是第三路。還可以派使者去降將孟達那裏讓他起上庸兵十萬從西麵攻打漢中：這是第四路。最後命令大將軍曹真為大都督領兵十萬從京兆直接出陽平關攻取西川：這是第五路。總共五十萬大軍五路並進即使諸葛亮有呂望的才能又怎麽能抵擋得住呢？”曹丕大喜隨即秘密派遣四位能言善辯的官員作為使者前去同時任命曹真為大都督領兵十萬直接攻取陽平關。此時張遼等一班舊將都已經被封為列侯駐守在冀州、徐州、青州以及合淝等地據守關隘因此沒有被調用。
蜀漢後主劉禪自即位以來，許多舊臣相繼病故，無法一一細述。所有朝廷的選拔官員、財政、訴訟等事務，都交由諸葛丞相來裁決處理。當時劉禪尚未立皇後，孔明與群臣建議說：“已故車騎將軍張飛的女兒非常賢淑，年方十七歲，可以立為正宮皇後。”劉禪便采納了這個建議。
建興元年秋八月，忽然有邊境報告說：“魏國調動了五路大軍來攻取西川：第一路是曹真為大都督，起兵十萬攻打陽平關；第二路是叛將孟達，帶領上庸十萬兵馬，侵犯漢中；第三路是東吳孫權，出動十萬精兵，從峽口攻入川中；第四路是蠻王孟獲，帶領十萬蠻兵，侵犯益州四郡；第五路是番王軻比能，帶領十萬羌兵，進犯西平關。這五路兵馬都非常強大。已經先告知了丞相，但不知為何，丞相數日沒有出麵處理政務。”
劉禪聽完後大驚，立刻派遣近侍帶著旨意去召孔明入朝。使者去了半天，迴報說：“丞相府的人說丞相生病了不能出來。”劉禪更加慌張。第二天，又命令黃門侍郎董允、諫議大夫杜瓊去丞相的臥榻前告知這個緊急情況。董允和杜瓊到了丞相府前，卻都未能進入。
杜瓊說：“先帝把國家大事托付給丞相，現在皇上剛剛即位，就遭到曹丕五路兵馬的侵犯，軍情萬分緊急，丞相為什麽推病不出？”過了很久，門吏傳來丞相的命令說：“我的病稍微好點了，明天會到都堂去議事。”董允和杜瓊隻能歎息而迴。
到了第二天，許多官員又來到丞相府前等候。從早到晚都不見孔明出來。官員們都感到惶恐不安隻能散去。杜瓊進宮向劉禪奏報說：“請陛下親自前往丞相府詢問計策。”劉禪隨即帶領多官進入宮中啟奏皇太後。
太後聽到這個消息後非常驚慌說：“丞相為什麽會這樣？這不是辜負了先帝的托付嗎！我應該親自去一趟。”董允奏道：“娘娘不能輕率前往。我猜想丞相必有高明的見解且待皇上先去詢問。如果丞相確實有怠慢之處再請娘娘在太廟中召見丞相問罪也不遲。”太後聽從了董允的建議。
第二天劉禪親自乘車來到相府。門吏看到皇帝駕到慌忙跪拜在地迎接。劉禪問道：“丞相在哪裏？”門吏迴答說：“不知道在哪裏。隻有丞相的命令讓我們擋住百官不得擅自進入。”
劉禪於是下車步行獨自進入第三重門看到孔明正獨自倚著竹杖在小池邊觀魚。劉禪站在孔明身後很久才慢慢地問道：“丞相身體安好嗎？”孔明迴頭看到是劉禪慌忙扔掉竹杖跪拜在地說：“臣罪該萬死！”
劉禪扶起孔明問道：“現在曹丕分兵五路來犯邊境情況萬分危急相父為什麽不肯出府處理政務？”孔明大笑起來扶著劉禪進入內室坐定後奏道：“五路兵馬到來我怎麽會不知道？我並不是在觀魚而是在思考問題。”
劉禪問道：“那我們應該怎麽辦？”孔明說：“羌王軻比能、蠻王孟獲、叛將孟達、魏將曹真這四路兵馬我已經全部退去了。現在隻有孫權這一路兵馬我還有退敵之計但是需要一個能言善辯的人作為使者。因為還沒有找到合適的人選所以我在仔細思考。陛下何必擔憂呢？”
劉禪聽完後又驚又喜說：“相父果然有鬼神莫測的機智啊！請告訴我退兵的策略。”孔明說：“先帝把陛下托付給我我怎麽敢有絲毫怠慢。成都的官員們都不懂得兵法的奧妙關鍵在於要使敵人捉摸不定怎麽能泄露給別人呢？我早就知道西番國王軻比能會引兵進犯西平關我考慮到馬超的祖先世代居住在西川一帶素來得到羌人的信任羌人把馬超當作神威天將軍我已經先派遣一人星夜奔馳傳令讓馬超緊守西平關埋伏四路奇兵每天輪換用兵力來抵抗敵人：這一路不必擔心了。另外南蠻孟獲的兵馬進犯四郡我也已經迅速傳令派遣魏延帶領一支軍隊左出右入右出左入使用疑兵之計。蠻兵隻憑勇猛力量而且多疑心如果看到我們的疑兵必定不敢前進：這一路也不足為慮了。”
諸葛亮又知道孟達會引兵從漢中出擊，而孟達與李嚴曾經有過生死之交，所以當他迴到成都時，留下李嚴鎮守永安宮。諸葛亮已經寫了一封信，模仿李嚴的親筆字跡，派人送給孟達。孟達收到信後，必然會推托生病不出兵，這樣就能使他的軍心渙散：所以這一路也不必擔憂。另外，諸葛亮也知道曹真會引兵進犯陽平關，但陽平關地勢險峻，易守難攻。他已經調派趙雲引一軍守住關隘，隻守不戰。曹真如果看到蜀軍不出戰，不久就會自行撤退：所以這一路也不足為慮。為了確保萬無一失，諸葛亮還秘密調派了關興、張苞兩位將領，各自引兵三萬，駐紮在緊要的地方，作為各路的救應。這些調兵遣將的行動都沒有經過成都，所以沒有人知道。
隻有東吳這一路兵馬，諸葛亮還不確定他們會不會出動。如果看到其他四路兵馬都取得了勝利，蜀中危急，他們必然會來攻打；但如果其他四路兵馬失利了，他們還會願意出動嗎？諸葛亮料想孫權對曹丕三路侵吳的怨恨還未消除，必然不會聽從曹丕的調遣。盡管如此，還是需要派一個能言善辯的人去東吳遊說，向他們闡明利害關係。如果能先說服東吳退兵，那麽其他四路兵馬就不足為懼了。但諸葛亮還沒有找到合適的人選去遊說東吳，所以他一直在考慮這個問題。沒想到劉禪親自來到了相府。
諸葛亮與劉禪共飲了幾杯酒後，送劉禪出府。眾官員都環立在門外，看到劉禪麵帶喜色。劉禪告別了諸葛亮後上車迴朝去了，大家都感到疑惑不定。諸葛亮注意到眾官員中有一個人仰天大笑也麵帶喜色他仔細一看原來是義陽新野人姓鄧名芝字伯苗現任戶部尚書是漢朝司馬鄧禹的後代。諸葛亮暗中讓人留住鄧芝。等其他官員都散去後他請鄧芝到書院中詢問他：“現在蜀、魏、吳三國鼎立我們想要討伐其中兩國一統天下中興漢室應該先攻打哪一國呢？”鄧芝迴答說：“以我的愚見來看魏國雖然是漢朝的賊寇但其勢力強大難以迅速動搖我們應該從長計議徐徐圖之。現在皇上剛剛即位民心尚未安定我們應該與東吳聯合結為唇齒之邦洗刷先帝的舊怨這才是長久之計。不知道丞相的意見如何？”諸葛亮大笑說：“我考慮這個問題已經很久了隻是一直沒有找到合適的人選今天終於找到了！”鄧芝問：“丞相想要我做什麽呢？”諸葛亮說：“我想要派人去結好東吳。你既然能明白我的意圖就一定能不辱使命。這個出使的任務非你莫屬。”鄧芝說：“我才能淺薄恐怕不能勝任這個任務。”諸葛亮說：“我明天會奏請皇上批準就請你走一趟吧千萬不要推辭。”鄧芝答應了諸葛亮的請求後就退下了。到了第二天諸葛亮奏請劉禪批準後派遣鄧芝出使東吳遊說孫權。鄧芝向東吳出發前去完成他的使命。