伊魯卡的家庭本是幸福和諧的，但是木葉的九尾之亂打破了一家人的幸福生活，伊魯卡親眼目睹身為上忍的父母為保護村子而雙雙犧牲。此後伊魯卡性格大變，在學校同伴們麵前是開心果，但自己一個人卻常常在木葉慰靈碑前默默哭泣直到被三代火影細心教導。
升為中忍以後的他決心留在木葉忍者學校，為村子孕育出新的生命和力量，並成為了包括漩渦鳴人、宇智波佐助、春野櫻、奈良鹿丸、秋道丁次、山中井野、油女誌乃、犬塚牙（忍犬赤丸）、日向雛田等後來的優秀忍者在內的第一任老師。
教導鳴人
伊魯卡在擔任老師期間，擅長引發孩子們的能力，培養出提升木葉村戰力的忍者。平時擔任教職，但有任務時也會全力以赴。很有才能，也執行過幾次a級任務，得到了村中的信賴。而且是除三代火影之外第一個認同鳴人的人。同時，伊魯卡像一個哥哥經常幫助鳴人（經常請鳴人吃拉麵、關心鳴人的學習等等）。
鳴人由於身體內封印九尾的緣故，長期被村民們冷落和歧視。鳴人在水木的鼓動下，一天晚上偷取了初代火影封印的卷軸，水木打算在鳴人得到卷軸以後解決掉鳴人，此時伊魯卡發現並感到現場，替鳴人擋住了水木投擲過來的手裏劍，此後水木使用變身術企圖變成伊魯卡搶走卷軸，但伊魯卡同樣使出變身術予以還擊，在兩人的對話中，伊魯卡提到鳴人是自己所認可的優秀學生感動了鳴人，使鳴人使出禁術-多重影分身打敗了水木。伊魯卡將自己的護額送給了鳴人，並祝賀鳴人從忍者學校畢業了。
伊魯卡的做法改變了鳴人，將鳴人從仇視村民的歧途中引向了正確的道路。
教導木葉丸
鳴人他們從忍者學校畢業以後，伊魯卡成為了木葉丸、烏冬、萌黃等人的基礎教學老師，教導他們在忍者學校學習。
大蛇丸毀滅木葉計劃中，伊魯卡負責保護忍者學校的學生。三代目火影死後，木葉丸失聲痛哭，伊魯卡安慰木葉丸並說出了那句經典語錄（詳見下麵），並迴憶起了自己小時候與三代目的往事。
到第二部開始時，木葉丸一屆也已經畢業，木葉丸三人進入惠比壽班。伊魯卡則繼續在忍者學校教導著一屆又一屆新的學生。
佩恩入侵篇
鳴人得知恩師自來也被“曉”組織首領佩恩殺害的噩耗，陷入悲痛之中，後因為伊魯卡和鹿丸的鼓勵，而再度重新振作起來。
佩恩入侵木葉村時，伊魯卡負責照顧傷員，掩護人員轉移，但還是不敵佩恩，最後卡卡西及時出現，伊魯卡得以撤退。
鳴人打敗佩恩迴到村莊後受到了村民們的熱烈歡迎，當木葉丸問伊魯卡要不要走上前去時伊魯卡說：在這裏，看著他就很好。
鳴人修煉篇
正在加載第四次忍界大戰十幾年後的伊魯卡
第四次忍界大戰開始時，為了保護八尾和九尾，鳴人和奇拉比被軟禁到了龜島上，隨行的除了大和還有伊魯卡。伊魯卡主動前去奇拉比麵前拜托奇拉比照顧好鳴人。並極力編出謊話阻止鳴人逃出海龜島。
在漫畫535話中，伊魯卡因為無法再將謊話圓下去，隻有告訴鳴人在島外正在進行戰爭的事實。並且將一封信悄悄塞到了鳴人的護額裏，鼓勵鳴人勇往直前。他在信中寫道：“我相信以你的性格，一定會馬不停蹄地奔赴戰場，你的覺悟我知曉。如果你讀到了這封信，就表明我沒有說服你，也沒能順利地阻止你離開這裏。就在前不久我接到了綱手大人的任務，要我來霧隱村的龜島上來阻止你逃出。在出發之前我就知道了你一定會逃離這裏，所以寫了這封信備用。雖然我接受了這個任務但是我的心也不怎麽好受，我不確定我在你出逃之前能否將這封信交給你，但我無論如何都想把心裏話說給你聽呢，你終究還是走了，我想我能夠說的話也隻剩下一句了吧——你一定要活著迴來！”
結局
漫畫第700話，第四次忍界大戰十幾年後，已經是老前輩的伊魯卡勸導已成為優秀上忍的木葉丸說要在慕留人（鳴人之子）真正成長起來之前，給予其必要的寬容和理解。
人孤獨的死去之後，所有的東西都會消失，他的過去、現在的生活以及未來都會一起消失。
許多人會在戰爭中或是執行任務時死亡，而且會真的會以非常輕易的方式死去...疾風也是其中一個人。在這些死去的人當中，有些人也是有夢想的.每個人都有自己最珍惜的東西...父母、兄弟姊妹、朋友、情人、村子裏的夥伴，對自己來說是非常重要的人，和彼此相互信賴、幫助，並且從生下來的那一刻開始，就一直覺得很重要的人們的牽絆，而這種牽絆會隨著時間的增長，而變得越來越堅定……這不是什麽大道理，而是擁有這種牽絆的人都會這樣，因為覺得很珍惜。
忍術
替身術：瞬間以動植物與自己的身份對換，用以逃避攻擊。
分身術：以查克拉製造『殘影』，所以並不是實體，用於擾亂敵人的視線。
魔幻·奈落見之術（動畫原創使用）：使對手見到最能引發心中恐懼的場麵。是幻術的一種。
忍法·方爆法陣（動畫原創招式）：由幾張起爆符組成。
一糸燈陣
一糸燈陣
一糸燈陣：近距離結界忍術。曾試圖用來阻止鳴人，但被九喇嘛模式的鳴人輕易掙脫。木葉九尾之亂中，5歲的鼬一個人在家保護還是嬰兒的弟弟佐助。7歲從忍者學校畢業，鼬是宇智波一族與宇智波止水齊名的少年天才，兩人也是摯友。第三次忍界大戰，鼬年僅4歲就目睹了太多的死亡，對於這麽小年紀就經曆戰爭的他來說，戰爭簡直就是地獄，這個創傷使鼬厭惡戰亂，從此成為一個熱愛和平的男人。
政變當晚宇智波鼬和宇智波帶土（之前鼬找到他答應幫他向宇智波一族複仇但不許他對村子出手）一起動手誅滅了全族，宇智波鼬含淚與父母道別，他們將佐助托付給了鼬，並給弟弟設定了一個向自己複仇這一目標之後逃離木葉，
臨走前威脅團藏如果敢傷害佐助就將村子情報出賣敵國。逃離之後根據帶土的建議加入了他的組織-曉。
三代目火影默許了這個事實並答應鼬保護他的弟弟。
成長
由於曉組織的命令，在大蛇丸叛變“曉”之後，與幹柿鬼鮫搭檔兩人一組四處行動。鼬與鬼鮫負責捕捉九尾的任務，兩度與鳴人、卡卡西等人交手。
在大蛇丸毀滅木葉計劃中三代目火影使用屍鬼封盡而犧牲，宇智波鼬和鬼鮫以刺探木葉情報為由（其實是為了警告團藏不許對宇智波佐助出手）進入木葉村與旗木卡卡西等人第一次交戰，並對卡卡西使用月讀，使卡卡西受了嚴重的傷，並刺激盲目對自己報仇的佐助最終導致佐助叛逃出村投奔大蛇丸，之後使用天照逃出了自來也通靈的大蛤蟆的胃中。
疾風傳前篇
在風影我愛羅被迪達拉和蠍抓走並封印一尾時為了拖延時間，鼬與卡卡西，漩渦鳴人等人再次交戰，由於不是本體，不久便被鳴人等人擊敗。
鳴人在追蹤佐助的途中遇到了宇智波鼬，宇智波鼬對鳴人施展幻術，在幻術中了解了鳴人帶迴佐助的決心，遂決定將後事托付給鳴人，同時將帶有止水左眼的烏鴉放入了鳴人體內，準備一旦佐助殺死自己後墮落，企圖對木葉進行報複時必會與鳴人交戰，為了追求力量和永恆的萬花筒，佐助一定會移植自己的萬花筒寫輪眼，到那個時候烏鴉就會出現，對佐助施展別天神·守護木葉，強行改變佐助的意誌。
與佐助交戰
佐助殺死大蛇丸後成立了鷹小隊目的是殺死宇智波鼬。在身患重病，身體瀕臨極限的情況下，鼬與佐助約戰。三日後與佐助交戰，在戰鬥中，鼬根本沒有將佐助置於死地的想法，隻是為了令佐助擺脫大蛇丸的咒印束縛而做戲要挖其雙目，臨死前他將佐助逼到了極限，在佐助的殺手鐧-麒麟放出來後使用須佐能乎成功抵擋了忍術，之後佐助精疲力竭
，體內的大蛇丸乘機侵占佐助的身體，這正中了鼬的下懷，遂用十拳劍將大蛇丸成功封印，之後用天照燒死了大蛇丸的白蛇（至此大蛇丸徹底死亡）。之後微笑著點了下弟弟的額頭，並且請求佐助最後一次原諒他。他是為了向死在自己手中的宇智波族人贖罪和維護宇智波一族最後的名譽而選擇背負一切死在佐助手中，生命的最後，鼬不僅在佐助的眼中設置了轉寫封印天照來防範斑（宇智波帶土）的不良居心，而且微笑著死在了佐助麵前，讓佐助達成了開啟萬花筒寫輪眼的條件。
轉生
鼬死後，眼睛被追求力量的弟弟佐助移植而形成新的永恆萬花筒寫輪眼。
第四次忍界大戰時期，鼬被藥師兜用“穢土轉生”重新召喚至人世，開戰後和被穢土轉生的長門一起行動。在戰場上與鳴人相遇，借助之前交給鳴人的力量“守護木葉”脫離了穢土轉生的控製，詢問鳴人佐助的動態並安心地把佐助托付給鳴人，並且幫助鳴人和奇拉比封印了長門。他告誡鳴人：“並不是成為火影的人就會被大家所認可，而是被大家所認可的人才能成為火影。”
正在加載我一直都深愛著你
之後鼬決定親自去阻止穢土轉生，在路上與佐助相遇，被佐助問及關於自己的真相。後來鼬和佐助聯手在洞穴中對抗兜，兄弟羈絆再現。
兜一直在挑撥佐助與鼬之間的關係，希望佐助站到自己這邊來，鼬叫佐助不要聽兜的，並說了最感人肺腑的一句話“不論村子有多麽黑暗，有多少矛盾，我都是木葉的宇智波鼬”。
在戰鬥中，鼬向兜施展了與“伊邪那岐”一對的另一個究極瞳術——決定命運的“伊邪那美”，使兜陷入永恆輪迴的命運之中，並利用幻術得知了解除穢土轉生的結印方法，因而解除了穢土轉生。在穢土轉生即將解除之際，鼬對佐助說“不論你選擇什麽樣的道路，我都一直深愛著你”，之後靈魂升天。
對於鼬來說，最重要的人便是宇智波佐助。
宇智波滅族時，他在月讀的世界裏欺騙佐助，把滅族說成是為了測試自己的器量，為的是給予佐助新的人生目標，讓佐助不斷地變強，以防木葉上層對其不利，而鼬自己卻背負一切汙名成為了木葉的叛忍。在漫畫第403話裏佐助的迴憶中，在鼬離開之時，佐助因為受到巨大刺激而開了一勾玉寫輪眼，並在追逐中用苦無將鼬的護額打下，鼬拾起護額，重新戴上，然後佐助看到了，他的哥哥，宇智波鼬流下了痛苦的眼淚。隨後佐助因受打擊過大而昏迷在地，並且忘記了這一小段場景，鼬從此也就離開了木葉忍者村。
根據斑的描述，鼬在曉的時候常會迴憶起村子還有他最愛的弟弟。
他用一生來維護忍者世界的和平，並為親愛的弟弟佐助付出了一切。
朋友
宇智波鼬隻有唯一的一個朋友-宇智波止水，兩個人從小一起長大，惺惺相惜，據宇智波族人稱，鼬把止水當做自己的親生哥哥一樣。止水是鼬的摯友，也是鼬的導師，鼬不僅繼承了止水的諸多忍術，更是繼承了宇智波止水所傳承的“火之意誌”和犧牲精神，為村子盡力。在止水計劃失敗後，止水將終極幻術“別天神”托付給鼬，更是為了幫助鼬開啟萬花筒寫輪眼，而投南賀河自盡（開眼條件是瞬間產生極大的負麵情緒，如目睹深愛之人的死亡等）。
在曉中鼬的搭檔是幹柿鬼鮫。兩人第一次見麵時鬼鮫曾問到鼬對殺害自己同胞的看法，鼬迴答殺死同胞的人不得好死，隻有在自己死的時候才能看到真正的自己。最後幹柿鬼鮫臨死時迴想起鼬說的話，說道：我看到了真正的自己，鼬先生，你是否在死之前也看到了呢？之後鬼鮫死亡。宇智波鼬代表的是日本神話中天照大禦神的使者八咫鴉（在日本傳說中三隻腳的烏鴉，具有忠貞、勇敢、大無畏精神，同時也是中國古代傳說中被後羿射日射下來的太陽神鳥），也可以是天照大禦神本人！
鼬總是釋放烏鴉幻術，並且分身也是使用的耗費查克拉少量的烏鴉分身。在日本神話中，現世的管理者是天照大禦神，常世的管理者是月讀命神，素盞鳴尊（須佐之男）曾憑十拳劍斬殺八岐大蛇，從其尾部抽出草薙劍。但是，須佐之男並沒有八咫鏡，八咫鏡是天照大禦神的。
宇智波鼬正是八咫鴉的化身，穢土轉生歸來扭轉了戰局，並且以自己的方式引導著第四次忍界大戰走向勝利。宇智波佐助的前半生都跟宇智波鼬有關，他小時候活著的目的就是殺了宇智波鼬給族人報仇，長大之後就是殺了木葉高層甚至木葉的所有的人，給宇智波鼬報仇。就像宇智波帶土說的那樣，宇智波佐助是一個不折不扣的複仇者。
宇智波佐助雖然嚷嚷著給宇智波鼬報仇，但是他忽略了一個問題，宇智波鼬是跟他交手的時候因為身體的原因累死的。要報仇他首先應該找自己報仇才對，但是他卻不這麽想，他忽略了宇智波鼬死亡的直接原因，而是去找宇智波鼬死亡的間接原因。
他想要滅了木葉的原因是因為木葉的這些人可以平安的活著，宇智波佐助不希望別人的快樂建立在宇智波鼬的身上。宇智波鼬用自己的名譽換來的安寧，宇智波佐助要親手摧毀。宇智波佐助一開始也說了他要做的事情不是宇智波鼬想看的，所以不換宇智波鼬的寫輪眼，但是後期因為自己的眼睛快要瞎了才用了宇智波鼬的寫輪眼。
宇智波佐助這麽做其實完全是給宇智波鼬抹黑，宇智波鼬從小就有火影的意誌，能夠站在火影的位置上思考問題。他所做的一切都是為了大義，為了大多數人的安全。為了木葉的安寧，宇智波鼬不惜狠下心對自己的父母出手，如果宇智波佐助因為這樣去顛覆木葉，那麽宇智波鼬當年的心痛豈不是都浪費了？
團藏當時說了一句話，他說宇智波佐助是宇智波鼬唯一的失敗，宇智波鼬拚死也要保全的人，在團藏看來就是垃圾。團藏的話有點偏激不假，但是不可否認，宇智波佐助確實沒有當忍者的覺悟。何為忍者？真正的忍者都是為了己方的安寧甘願犧牲的人。快意恩仇的行為不是忍者所為，而是綠林好漢。
當然也有人會說有仇就該報，不報的是聖母之類的話，有這種觀點的人並不了解什麽是忍者，以及忍者需要做的事情，真正的忍者是宇智波鼬這樣的人，是團藏這樣的人。而不是漩渦鳴人和宇智波佐助的這樣的人。但是宇智波佐助沒有看透這一點。
宇智波鼬作為一個忍者死去，在他自己看來死得其所，因為他生前做的都是他想做的事情。雖然有點可惜，但是就當時的情況而言，這是最好的辦法，如果硬打起來，不僅僅宇智波一族被滅，木葉的人也會有很多人犧牲。宇智波鼬的選擇把犧牲的人數減少到最少。但是宇智波佐助卻想為他報仇，他如果真的這麽做了，那就是否定了宇智波鼬的選擇，給宇智波鼬抹黑了。第四次忍界大戰時期，宇智波鼬被藥師兜通過穢土轉生之術複活了，在此期間，宇智波鼬解開了藥師兜的操控，找到了藥師兜隱藏地點，並且與宇智波佐助聯手擊敗了藥師兜，成功解除穢土轉生之術，對於第四次忍界大戰的獲勝起到了至關重要的作用，畢竟，盜墓狂人藥師兜通過穢土轉生之術複活了大量且實力強大的忍者對抗忍者聯軍；
雖然沒能將穢土轉生之術複活的宇智波斑除掉，那是因為宇智波斑知道穢土轉生之術的風險，但宇智波鼬對於忍界的貢獻是毋庸置疑的，如同三代土影大野木所述，解除穢土轉生之術的忍者無疑是忍界英雄；
那麽卡卡西與漩渦鳴人都知道真相，為何不恢複宇智波鼬名譽，洗脫其叛忍的身份呢？畢竟，都是火影，也具備這個能力，原因就在於宇智波止水的臨終所托；
宇智波止水是宇智波鼬摯友兼導師，整體實力強悍，擁有最強幻術別天神，能夠在不被對手察覺的情況之下對其施展幻術，宇智波止水曾經為了阻止宇智波一族與木葉忍村爆發內戰，決定對宇智波一族施展別天神，然而，這個計劃被誌村團藏破壞了，右眼被團藏奪走了；
此後，宇智波止水將唯一可信的摯友宇智波鼬約到懸崖邊，將自己的左眼托付給了宇智波鼬，並且將守護木葉忍村和平以及守護宇智波一族名譽托付給了宇智波鼬，隨後，宇智波止水便跳下懸崖自盡了，宇智波鼬目睹這一幕後，開啟了萬花筒寫輪眼；
第四次忍界大戰時期，被穢土轉生之術複活的宇智波鼬與漩渦鳴人以及奇拉比交戰了，當時，漩渦鳴人向宇智波鼬求證當年的真相，對此，宇智波鼬則是讓漩渦鳴人不要告訴任何人，因為唯有如此，宇智波一族仍然是木葉忍村的名門望族，而非反叛一族，因此，卡卡西與漩渦鳴人不可能恢複宇智波鼬的名譽，即便其付出了很多，也隻能夠成為一名背負叛忍的英雄。
升為中忍以後的他決心留在木葉忍者學校，為村子孕育出新的生命和力量，並成為了包括漩渦鳴人、宇智波佐助、春野櫻、奈良鹿丸、秋道丁次、山中井野、油女誌乃、犬塚牙（忍犬赤丸）、日向雛田等後來的優秀忍者在內的第一任老師。
教導鳴人
伊魯卡在擔任老師期間，擅長引發孩子們的能力，培養出提升木葉村戰力的忍者。平時擔任教職，但有任務時也會全力以赴。很有才能，也執行過幾次a級任務，得到了村中的信賴。而且是除三代火影之外第一個認同鳴人的人。同時，伊魯卡像一個哥哥經常幫助鳴人（經常請鳴人吃拉麵、關心鳴人的學習等等）。
鳴人由於身體內封印九尾的緣故，長期被村民們冷落和歧視。鳴人在水木的鼓動下，一天晚上偷取了初代火影封印的卷軸，水木打算在鳴人得到卷軸以後解決掉鳴人，此時伊魯卡發現並感到現場，替鳴人擋住了水木投擲過來的手裏劍，此後水木使用變身術企圖變成伊魯卡搶走卷軸，但伊魯卡同樣使出變身術予以還擊，在兩人的對話中，伊魯卡提到鳴人是自己所認可的優秀學生感動了鳴人，使鳴人使出禁術-多重影分身打敗了水木。伊魯卡將自己的護額送給了鳴人，並祝賀鳴人從忍者學校畢業了。
伊魯卡的做法改變了鳴人，將鳴人從仇視村民的歧途中引向了正確的道路。
教導木葉丸
鳴人他們從忍者學校畢業以後，伊魯卡成為了木葉丸、烏冬、萌黃等人的基礎教學老師，教導他們在忍者學校學習。
大蛇丸毀滅木葉計劃中，伊魯卡負責保護忍者學校的學生。三代目火影死後，木葉丸失聲痛哭，伊魯卡安慰木葉丸並說出了那句經典語錄（詳見下麵），並迴憶起了自己小時候與三代目的往事。
到第二部開始時，木葉丸一屆也已經畢業，木葉丸三人進入惠比壽班。伊魯卡則繼續在忍者學校教導著一屆又一屆新的學生。
佩恩入侵篇
鳴人得知恩師自來也被“曉”組織首領佩恩殺害的噩耗，陷入悲痛之中，後因為伊魯卡和鹿丸的鼓勵，而再度重新振作起來。
佩恩入侵木葉村時，伊魯卡負責照顧傷員，掩護人員轉移，但還是不敵佩恩，最後卡卡西及時出現，伊魯卡得以撤退。
鳴人打敗佩恩迴到村莊後受到了村民們的熱烈歡迎，當木葉丸問伊魯卡要不要走上前去時伊魯卡說：在這裏，看著他就很好。
鳴人修煉篇
正在加載第四次忍界大戰十幾年後的伊魯卡
第四次忍界大戰開始時，為了保護八尾和九尾，鳴人和奇拉比被軟禁到了龜島上，隨行的除了大和還有伊魯卡。伊魯卡主動前去奇拉比麵前拜托奇拉比照顧好鳴人。並極力編出謊話阻止鳴人逃出海龜島。
在漫畫535話中，伊魯卡因為無法再將謊話圓下去，隻有告訴鳴人在島外正在進行戰爭的事實。並且將一封信悄悄塞到了鳴人的護額裏，鼓勵鳴人勇往直前。他在信中寫道：“我相信以你的性格，一定會馬不停蹄地奔赴戰場，你的覺悟我知曉。如果你讀到了這封信，就表明我沒有說服你，也沒能順利地阻止你離開這裏。就在前不久我接到了綱手大人的任務，要我來霧隱村的龜島上來阻止你逃出。在出發之前我就知道了你一定會逃離這裏，所以寫了這封信備用。雖然我接受了這個任務但是我的心也不怎麽好受，我不確定我在你出逃之前能否將這封信交給你，但我無論如何都想把心裏話說給你聽呢，你終究還是走了，我想我能夠說的話也隻剩下一句了吧——你一定要活著迴來！”
結局
漫畫第700話，第四次忍界大戰十幾年後，已經是老前輩的伊魯卡勸導已成為優秀上忍的木葉丸說要在慕留人（鳴人之子）真正成長起來之前，給予其必要的寬容和理解。
人孤獨的死去之後，所有的東西都會消失，他的過去、現在的生活以及未來都會一起消失。
許多人會在戰爭中或是執行任務時死亡，而且會真的會以非常輕易的方式死去...疾風也是其中一個人。在這些死去的人當中，有些人也是有夢想的.每個人都有自己最珍惜的東西...父母、兄弟姊妹、朋友、情人、村子裏的夥伴，對自己來說是非常重要的人，和彼此相互信賴、幫助，並且從生下來的那一刻開始，就一直覺得很重要的人們的牽絆，而這種牽絆會隨著時間的增長，而變得越來越堅定……這不是什麽大道理，而是擁有這種牽絆的人都會這樣，因為覺得很珍惜。
忍術
替身術：瞬間以動植物與自己的身份對換，用以逃避攻擊。
分身術：以查克拉製造『殘影』，所以並不是實體，用於擾亂敵人的視線。
魔幻·奈落見之術（動畫原創使用）：使對手見到最能引發心中恐懼的場麵。是幻術的一種。
忍法·方爆法陣（動畫原創招式）：由幾張起爆符組成。
一糸燈陣
一糸燈陣
一糸燈陣：近距離結界忍術。曾試圖用來阻止鳴人，但被九喇嘛模式的鳴人輕易掙脫。木葉九尾之亂中，5歲的鼬一個人在家保護還是嬰兒的弟弟佐助。7歲從忍者學校畢業，鼬是宇智波一族與宇智波止水齊名的少年天才，兩人也是摯友。第三次忍界大戰，鼬年僅4歲就目睹了太多的死亡，對於這麽小年紀就經曆戰爭的他來說，戰爭簡直就是地獄，這個創傷使鼬厭惡戰亂，從此成為一個熱愛和平的男人。
政變當晚宇智波鼬和宇智波帶土（之前鼬找到他答應幫他向宇智波一族複仇但不許他對村子出手）一起動手誅滅了全族，宇智波鼬含淚與父母道別，他們將佐助托付給了鼬，並給弟弟設定了一個向自己複仇這一目標之後逃離木葉，
臨走前威脅團藏如果敢傷害佐助就將村子情報出賣敵國。逃離之後根據帶土的建議加入了他的組織-曉。
三代目火影默許了這個事實並答應鼬保護他的弟弟。
成長
由於曉組織的命令，在大蛇丸叛變“曉”之後，與幹柿鬼鮫搭檔兩人一組四處行動。鼬與鬼鮫負責捕捉九尾的任務，兩度與鳴人、卡卡西等人交手。
在大蛇丸毀滅木葉計劃中三代目火影使用屍鬼封盡而犧牲，宇智波鼬和鬼鮫以刺探木葉情報為由（其實是為了警告團藏不許對宇智波佐助出手）進入木葉村與旗木卡卡西等人第一次交戰，並對卡卡西使用月讀，使卡卡西受了嚴重的傷，並刺激盲目對自己報仇的佐助最終導致佐助叛逃出村投奔大蛇丸，之後使用天照逃出了自來也通靈的大蛤蟆的胃中。
疾風傳前篇
在風影我愛羅被迪達拉和蠍抓走並封印一尾時為了拖延時間，鼬與卡卡西，漩渦鳴人等人再次交戰，由於不是本體，不久便被鳴人等人擊敗。
鳴人在追蹤佐助的途中遇到了宇智波鼬，宇智波鼬對鳴人施展幻術，在幻術中了解了鳴人帶迴佐助的決心，遂決定將後事托付給鳴人，同時將帶有止水左眼的烏鴉放入了鳴人體內，準備一旦佐助殺死自己後墮落，企圖對木葉進行報複時必會與鳴人交戰，為了追求力量和永恆的萬花筒，佐助一定會移植自己的萬花筒寫輪眼，到那個時候烏鴉就會出現，對佐助施展別天神·守護木葉，強行改變佐助的意誌。
與佐助交戰
佐助殺死大蛇丸後成立了鷹小隊目的是殺死宇智波鼬。在身患重病，身體瀕臨極限的情況下，鼬與佐助約戰。三日後與佐助交戰，在戰鬥中，鼬根本沒有將佐助置於死地的想法，隻是為了令佐助擺脫大蛇丸的咒印束縛而做戲要挖其雙目，臨死前他將佐助逼到了極限，在佐助的殺手鐧-麒麟放出來後使用須佐能乎成功抵擋了忍術，之後佐助精疲力竭
，體內的大蛇丸乘機侵占佐助的身體，這正中了鼬的下懷，遂用十拳劍將大蛇丸成功封印，之後用天照燒死了大蛇丸的白蛇（至此大蛇丸徹底死亡）。之後微笑著點了下弟弟的額頭，並且請求佐助最後一次原諒他。他是為了向死在自己手中的宇智波族人贖罪和維護宇智波一族最後的名譽而選擇背負一切死在佐助手中，生命的最後，鼬不僅在佐助的眼中設置了轉寫封印天照來防範斑（宇智波帶土）的不良居心，而且微笑著死在了佐助麵前，讓佐助達成了開啟萬花筒寫輪眼的條件。
轉生
鼬死後，眼睛被追求力量的弟弟佐助移植而形成新的永恆萬花筒寫輪眼。
第四次忍界大戰時期，鼬被藥師兜用“穢土轉生”重新召喚至人世，開戰後和被穢土轉生的長門一起行動。在戰場上與鳴人相遇，借助之前交給鳴人的力量“守護木葉”脫離了穢土轉生的控製，詢問鳴人佐助的動態並安心地把佐助托付給鳴人，並且幫助鳴人和奇拉比封印了長門。他告誡鳴人：“並不是成為火影的人就會被大家所認可，而是被大家所認可的人才能成為火影。”
正在加載我一直都深愛著你
之後鼬決定親自去阻止穢土轉生，在路上與佐助相遇，被佐助問及關於自己的真相。後來鼬和佐助聯手在洞穴中對抗兜，兄弟羈絆再現。
兜一直在挑撥佐助與鼬之間的關係，希望佐助站到自己這邊來，鼬叫佐助不要聽兜的，並說了最感人肺腑的一句話“不論村子有多麽黑暗，有多少矛盾，我都是木葉的宇智波鼬”。
在戰鬥中，鼬向兜施展了與“伊邪那岐”一對的另一個究極瞳術——決定命運的“伊邪那美”，使兜陷入永恆輪迴的命運之中，並利用幻術得知了解除穢土轉生的結印方法，因而解除了穢土轉生。在穢土轉生即將解除之際，鼬對佐助說“不論你選擇什麽樣的道路，我都一直深愛著你”，之後靈魂升天。
對於鼬來說，最重要的人便是宇智波佐助。
宇智波滅族時，他在月讀的世界裏欺騙佐助，把滅族說成是為了測試自己的器量，為的是給予佐助新的人生目標，讓佐助不斷地變強，以防木葉上層對其不利，而鼬自己卻背負一切汙名成為了木葉的叛忍。在漫畫第403話裏佐助的迴憶中，在鼬離開之時，佐助因為受到巨大刺激而開了一勾玉寫輪眼，並在追逐中用苦無將鼬的護額打下，鼬拾起護額，重新戴上，然後佐助看到了，他的哥哥，宇智波鼬流下了痛苦的眼淚。隨後佐助因受打擊過大而昏迷在地，並且忘記了這一小段場景，鼬從此也就離開了木葉忍者村。
根據斑的描述，鼬在曉的時候常會迴憶起村子還有他最愛的弟弟。
他用一生來維護忍者世界的和平，並為親愛的弟弟佐助付出了一切。
朋友
宇智波鼬隻有唯一的一個朋友-宇智波止水，兩個人從小一起長大，惺惺相惜，據宇智波族人稱，鼬把止水當做自己的親生哥哥一樣。止水是鼬的摯友，也是鼬的導師，鼬不僅繼承了止水的諸多忍術，更是繼承了宇智波止水所傳承的“火之意誌”和犧牲精神，為村子盡力。在止水計劃失敗後，止水將終極幻術“別天神”托付給鼬，更是為了幫助鼬開啟萬花筒寫輪眼，而投南賀河自盡（開眼條件是瞬間產生極大的負麵情緒，如目睹深愛之人的死亡等）。
在曉中鼬的搭檔是幹柿鬼鮫。兩人第一次見麵時鬼鮫曾問到鼬對殺害自己同胞的看法，鼬迴答殺死同胞的人不得好死，隻有在自己死的時候才能看到真正的自己。最後幹柿鬼鮫臨死時迴想起鼬說的話，說道：我看到了真正的自己，鼬先生，你是否在死之前也看到了呢？之後鬼鮫死亡。宇智波鼬代表的是日本神話中天照大禦神的使者八咫鴉（在日本傳說中三隻腳的烏鴉，具有忠貞、勇敢、大無畏精神，同時也是中國古代傳說中被後羿射日射下來的太陽神鳥），也可以是天照大禦神本人！
鼬總是釋放烏鴉幻術，並且分身也是使用的耗費查克拉少量的烏鴉分身。在日本神話中，現世的管理者是天照大禦神，常世的管理者是月讀命神，素盞鳴尊（須佐之男）曾憑十拳劍斬殺八岐大蛇，從其尾部抽出草薙劍。但是，須佐之男並沒有八咫鏡，八咫鏡是天照大禦神的。
宇智波鼬正是八咫鴉的化身，穢土轉生歸來扭轉了戰局，並且以自己的方式引導著第四次忍界大戰走向勝利。宇智波佐助的前半生都跟宇智波鼬有關，他小時候活著的目的就是殺了宇智波鼬給族人報仇，長大之後就是殺了木葉高層甚至木葉的所有的人，給宇智波鼬報仇。就像宇智波帶土說的那樣，宇智波佐助是一個不折不扣的複仇者。
宇智波佐助雖然嚷嚷著給宇智波鼬報仇，但是他忽略了一個問題，宇智波鼬是跟他交手的時候因為身體的原因累死的。要報仇他首先應該找自己報仇才對，但是他卻不這麽想，他忽略了宇智波鼬死亡的直接原因，而是去找宇智波鼬死亡的間接原因。
他想要滅了木葉的原因是因為木葉的這些人可以平安的活著，宇智波佐助不希望別人的快樂建立在宇智波鼬的身上。宇智波鼬用自己的名譽換來的安寧，宇智波佐助要親手摧毀。宇智波佐助一開始也說了他要做的事情不是宇智波鼬想看的，所以不換宇智波鼬的寫輪眼，但是後期因為自己的眼睛快要瞎了才用了宇智波鼬的寫輪眼。
宇智波佐助這麽做其實完全是給宇智波鼬抹黑，宇智波鼬從小就有火影的意誌，能夠站在火影的位置上思考問題。他所做的一切都是為了大義，為了大多數人的安全。為了木葉的安寧，宇智波鼬不惜狠下心對自己的父母出手，如果宇智波佐助因為這樣去顛覆木葉，那麽宇智波鼬當年的心痛豈不是都浪費了？
團藏當時說了一句話，他說宇智波佐助是宇智波鼬唯一的失敗，宇智波鼬拚死也要保全的人，在團藏看來就是垃圾。團藏的話有點偏激不假，但是不可否認，宇智波佐助確實沒有當忍者的覺悟。何為忍者？真正的忍者都是為了己方的安寧甘願犧牲的人。快意恩仇的行為不是忍者所為，而是綠林好漢。
當然也有人會說有仇就該報，不報的是聖母之類的話，有這種觀點的人並不了解什麽是忍者，以及忍者需要做的事情，真正的忍者是宇智波鼬這樣的人，是團藏這樣的人。而不是漩渦鳴人和宇智波佐助的這樣的人。但是宇智波佐助沒有看透這一點。
宇智波鼬作為一個忍者死去，在他自己看來死得其所，因為他生前做的都是他想做的事情。雖然有點可惜，但是就當時的情況而言，這是最好的辦法，如果硬打起來，不僅僅宇智波一族被滅，木葉的人也會有很多人犧牲。宇智波鼬的選擇把犧牲的人數減少到最少。但是宇智波佐助卻想為他報仇，他如果真的這麽做了，那就是否定了宇智波鼬的選擇，給宇智波鼬抹黑了。第四次忍界大戰時期，宇智波鼬被藥師兜通過穢土轉生之術複活了，在此期間，宇智波鼬解開了藥師兜的操控，找到了藥師兜隱藏地點，並且與宇智波佐助聯手擊敗了藥師兜，成功解除穢土轉生之術，對於第四次忍界大戰的獲勝起到了至關重要的作用，畢竟，盜墓狂人藥師兜通過穢土轉生之術複活了大量且實力強大的忍者對抗忍者聯軍；
雖然沒能將穢土轉生之術複活的宇智波斑除掉，那是因為宇智波斑知道穢土轉生之術的風險，但宇智波鼬對於忍界的貢獻是毋庸置疑的，如同三代土影大野木所述，解除穢土轉生之術的忍者無疑是忍界英雄；
那麽卡卡西與漩渦鳴人都知道真相，為何不恢複宇智波鼬名譽，洗脫其叛忍的身份呢？畢竟，都是火影，也具備這個能力，原因就在於宇智波止水的臨終所托；
宇智波止水是宇智波鼬摯友兼導師，整體實力強悍，擁有最強幻術別天神，能夠在不被對手察覺的情況之下對其施展幻術，宇智波止水曾經為了阻止宇智波一族與木葉忍村爆發內戰，決定對宇智波一族施展別天神，然而，這個計劃被誌村團藏破壞了，右眼被團藏奪走了；
此後，宇智波止水將唯一可信的摯友宇智波鼬約到懸崖邊，將自己的左眼托付給了宇智波鼬，並且將守護木葉忍村和平以及守護宇智波一族名譽托付給了宇智波鼬，隨後，宇智波止水便跳下懸崖自盡了，宇智波鼬目睹這一幕後，開啟了萬花筒寫輪眼；
第四次忍界大戰時期，被穢土轉生之術複活的宇智波鼬與漩渦鳴人以及奇拉比交戰了，當時，漩渦鳴人向宇智波鼬求證當年的真相，對此，宇智波鼬則是讓漩渦鳴人不要告訴任何人，因為唯有如此，宇智波一族仍然是木葉忍村的名門望族，而非反叛一族，因此，卡卡西與漩渦鳴人不可能恢複宇智波鼬的名譽，即便其付出了很多，也隻能夠成為一名背負叛忍的英雄。